Nat Commun：miR-9促进病毒表观遗传沉默和潜伏期

单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和HSV-2是甲疱疹病毒亚家族中普遍存在的人类病原体。单纯疱疹病毒的生命周期在产生性(溶解性)感染和潜伏性感染之间切换。单纯疱疹病毒在外周组织发生原发性溶解性感染后，在外周神经系统神经元发生潜伏性感染。从延迟中重新激活将重新启动分解周期。潜伏-再激活周期允许免疫逃避和病毒传播，有时对病毒有利，这是预防和控制疱疹性疾病的主要障碍。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46057-6

近日，来自国家传染病临床研究中心的研究者们在Nat Commun.杂志上发表了题为“Neuronal miR-9 promotes HSV-1 epigenetic silencing and latency by repressing Oct-1 and Onecut family genes”的文章，该研究表明神经元miR-9通过靶向对裂解基因激活重要的多种宿主转录因子，促进病毒表观遗传沉默和潜伏期。

单纯疱疹病毒1型(HSV-1)潜伏感染导致神经元中病毒裂解基因的抑制。通过荧光素酶表达HSV-1的功能筛选，研究者鉴定了10个神经元特异性的microrna，可能抑制HSV-1神经元的复制。转染miR-9(筛选中最活跃的候选物)可降低神经-2a细胞中HSV-1的复制和基因表达。从慢病毒或重组HSV-1中异位表达miR-9可抑制培养的雄性小鼠原代神经元和小鼠三叉神经节中的HSV-1复制，以及原代神经元的潜伏期再激活。

靶标预测和验证确定了转录因子Oct-1，一种已知的HSV转录共激活因子，以及所有三个oneccut家族成员作为miR9的靶标。敲低ONECUT2可降低神经-2a细胞中HSV-1的产量。每一种ONECUT蛋白的过表达增加了HSV-1在Neuro2a细胞、人诱导的多能干细胞衍生神经元和小鼠原代神经元中的复制，并加速了小鼠神经元的潜伏期再激活。诱变、ChIP-seq、RNA-seq、ChIP-qPCR和ATAC-seq结果表明，ONECUT2可以通过其CUT结构域非特异性结合病毒基因，全局刺激病毒基因转录，减少病毒异染色质，增强病毒染色质的可及性。

宿主神经元microrna及其靶点对溶解/潜伏平衡的调控模型

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-46057-6

总之，本研究表明miR-9和OC蛋白可以调节HSV-2神经元的复制。之前已经证明，miR-138-ICP0在HSV-1和HSV-2之间的相互作用在功能上是保守的，宿主OCT-1和FOXC1对HSV-2神经元复制也很重要。此外，考虑到OC蛋白对病毒染色质的序列非特异性作用，这些蛋白可能调节其他病毒的感染，这些病毒的基因组在细胞核中形成染色质，特别是那些通常感染神经元的α疱疹病毒亚家族。因此，有可能存在一个保守的神经网络来控制不同甲型疱疹病毒的感染和潜伏期，这值得考虑。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Yue Deng et al. Neuronal miR-9 promotes HSV-1 epigenetic silencing and latency by repressing Oct-1 and Onecut family genes. Nat Commun. 2024 Mar 5;15(1):1991. doi: 10.1038/s41467-024-46057-6.