J Adv Res：青蒿素抑制Piezo1的激活和小鼠骨关节炎的进展

骨关节炎(OA)是一种累及关节软骨、滑膜和软骨下骨的慢性全关节疾病，关节软骨退变是OA的主要病理特征。流行病学研究表明，全球OA患病率从1990年的4.71%上升到2019年的6.85%，患者人数增加了113.25%。中国OA患病率从1990年的4.53%上升到2019年的6.94%，患者人数显著增加了156.58%。在患病率方面，中国OA的发病率在近30年快速上升。

据估计，全球有超过3亿人患有OA，每年造成约3000亿美元的医疗费用和收入损失。随着人口老龄化和肥胖问题的加剧，OA的发病率和致残率逐年上升，已成为全球面临的重要公共卫生问题之一。由于对其发病机制了解不足，目前仍缺乏针对性的OA治疗。因此，迫切需要探索OA病理的分子机制并确定对抗这种毁灭性疾病的靶点。

OA的危险因素包括但不限于衰老、关节损伤、肥胖和遗传。其中，机械应力异常是OA患者关节软骨损伤的关键危险因素。关节软骨具有承受和分散应力的功能。正常的机械负荷对于维持关节软骨的结构和功能非常重要，而异常的机械应力会导致软骨基质代谢失衡，发生软骨退变，从而导致骨关节炎损伤。软骨细胞作为关节软骨中唯一的细胞类型，通过机械转导将机械刺激转化为生化信号，从而调节软骨代谢。

Piezo1是一种大的跨膜蛋白，在不同物种中高度保守。Piezo1是细胞感知和响应机械刺激的关键分子。在应力刺激下，Piezo1通过变形使Ca²⁺流入细胞，进而将机械信号转化为生化和生物信号。最近，来自不同群体的各种研究表明，Piezo1表达和激活的改变在骨和软骨疾病中的重要作用。异常应力激活Piezo1导致软骨细胞活性降低或死亡，与软骨损伤密切相关。然而，Piezo1表达和激活的改变是否在OA发病机制中起作用仍不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.09.040              

近日，来自南方科技大学医学院的研究者们在J Adv Res杂志上发表了题为“Piezo1 activation accelerates osteoarthritis progression and the targeted therapy effect of artemisinin”的文章，该研究确定了Piezo1在促进骨关节炎发生和进展中的关键作用，提供了一种骨关节炎潜在治疗方法。

骨关节炎是一种毁灭性的全关节疾病，影响全球大量人口，目前尚无治愈方法;其机制仍不明确，异常机械应力是骨性关节炎的主要病理因素。本研究旨在探讨Piezo1活化对骨性关节炎发生发展的影响，探讨Piezo1靶向骨性关节炎的治疗方法。研究者测定了Piezo1在人OA软骨和实验性OA小鼠中的表达水平，利用软骨细胞中Piezo1基因缺失或关节内注射Piezo1激活剂Yoda1的小鼠来确定对dmm诱导的OA进展的影响。研究了青蒿素(一种有效的抗疟药物)对Piezo1活化、软骨细胞代谢和OA病变的影响。

人和小鼠OA关节软骨软骨细胞中Piezo1表达上调

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.09.040

研究结果表明：在人OA和dmm诱导的小鼠OA软骨中，Piezo1在关节软骨细胞中的表达升高，软骨细胞中的Piezo1缺失在很大程度上减弱了dmm诱导的oa样表型。相反，关节内注射Yoda1会加重小鼠膝关节OA病变。PIEZO1激活增加，而PIEZO1 siRNA敲低降低，RUNX2和分解代谢酶MMP13和ADAMTS5在原代人关节软骨细胞中以PI3K-AKT依赖的方式表达。

研究者已经提供了强有力的证据支持ART是一种新型有效的Piezo1激活抑制剂，用于原发性OA-HACs和所有被检测的细胞系，包括人内皮HUVEC细胞、ATDC5软骨细胞样细胞和MLO-Y4骨细胞样细胞。体外实验结果证实，ART可降低yoda1诱导的OA- hacs中OA相关基因及p-PI3K和p-AKT蛋白水平的升高，减轻dmm诱导的小鼠OA病变。

Piezo1活化加速骨关节炎进展及青蒿素的靶向治疗效果

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综上所述，本研究者证明了Piezo1在人OA关节软骨的关节软骨细胞中高度表达，在成年小鼠中，删除软骨细胞中Piezo1的表达可减轻OA损伤，而激活Piezo1可加重OA损伤。研究者进一步证明青蒿素(ART)，一种有效的抗疟疾药物，抑制Piezo1的激活和小鼠OA的进展。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Donghao Gan et al. Piezo1 activation accelerates osteoarthritis progression and the targeted therapy effect of artemisinin. J Adv Res. 2024 Aug:62:105-117. doi: 10.1016/j.jare.2023.09.040.