PNAS：牙龈炎症的人类变异

口腔共生菌积极参与牙龈组织，以维持健康的中性粒细胞监测和正常的组织和骨转换过程。这种动态平衡宿主-细菌关系的破坏发生在实验性牙龈炎研究期间，在这些研究中，细菌负荷的增加会增加牙龈炎症，这一点已被明确证实。在这里，作者发现实验性牙龈炎导致了三种独特的临床炎症表型(高、低和慢)，并揭示了白细胞介素-1β(已报道的与牙龈炎相关的主要炎症介质)与慢反应组的临床牙龈炎无关。此外，链球菌的含量也明显较高。也是这个群体独一无二的。低临床反应组的特点是宿主介质浓度低，尽管细菌积累和组成特征与高临床反应组相似。中性粒细胞和骨激活调节剂在所有反应组中均下调，揭示了牙龈炎症过程中新的组织和骨保护反应。在实验性牙龈炎期间，趋化因子和微生物组成反应的这些变化揭示了人类宿主对牙龈内稳态破坏的反应以前没有特征性的变化。了解人类牙龈炎症的这种变异可能有助于识别牙周炎易感个体。总体而言，这项研究强调了宿主免疫特征(低反应者)和微生物群落成熟(慢反应者)的变化在人类群体中引起的宿主反应的可变性，这些变化可能会影响破坏性炎症方面的临床结果。

图片链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34193520/

宿主-微生物界面的稳定性对人体粘膜表面的健康至关重要。屏障免疫的特点不是没有细菌，而是它们在健康的免疫监视下受到调节。这也被称为副炎症状态，这是组织对侮辱做出反应并恢复内稳态所必需的。这一点在粘膜表面尤其相关，因为粘膜表面不断有微生物对宿主免疫系统的挑战。例如，在口腔粘膜表面，组织的主要保护机制之一，也就是防止宿主免受有害微生物定植的主要机制之一，是中性粒细胞从局部牙周血管通过健康的牙龈组织进入牙龈缝隙的持续高度协调的运输。在那里，中性粒细胞监测对于维持牙菌斑的数量和组成是至关重要的，牙菌斑是一种在牙齿表面发现的高度进化和有组织的细菌联合体，它积极促进正常的牙周组织功能。对无菌小鼠的研究表明，牙菌斑是中性粒细胞正常归巢所必需的，也有助于正常的牙槽骨转换过程。因此，对牙菌斑微生物生物膜进行适当的中性粒细胞监测可以产生一种被称为“健康内稳态”的过程，其结果是：1)抗定植，一种抵抗感染的微生物保护机制；2)维持正常牙周骨和组织功能所需的适当微生物组成。

牙菌斑在人类牙龈炎实验模型中的堆积是一种方便和可重复性的模型，有助于研究健康组织内稳态的破坏。人体实验性牙龈炎模型提供了实时监测疾病发展的独特优势，以便研究人体组织从健康状态到非生物状态的变化。采用这一模型的研究揭示了在牙龈炎的发展过程中，临床炎症指标的快速变化，即平行的菌斑生物量增加和成分变化。此外，据报道，在人类实验性牙龈炎的研究中，基于受试者对菌斑引起的牙龈炎的易感性是一种个体特征。Trombelli等人先前的研究表明，个体对诱发性牙龈炎的反应可分为高和低两种临床表型，高反应表型与持续的高反应性副炎症状态有关。尽管自1965年以来几乎每一项人类牙龈炎研究都认识到，牙菌斑积累的临床参数存在差异，从而导致临床反应表型的高低，但导致个体宿主反应显著不同的因素尚未被发现阐明。在这份报告中，确定了三个不同的临床反应组，并对这些组进行了细粒度的平行分析，揭示了诱导炎症过程中独特的宿主和微生物群特征。

实验性牙龈炎研究设计

图片链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34193520/

总之，通过提供人类对口腔细菌诱导的炎症反应的最全面的时间特征，我们确定了引起高、低或慢牙龈炎症反应的三种不同的临床表型。慢临床炎症表型的特征是对牙龈中微生物生物量的积累有线性反应，并显示出较高的链球菌相对丰度。与其他表型相比，这会导致临床上更具抵抗力的动态平衡状态。此外，特别值得注意的是，临床反应迟缓组的龈沟液中没有高水平的IL-1β，这揭示了这组人的一种新的炎症反应。相比之下，高临床反应组和低临床反应组表现出惊人相似的微生物演替模式，导致了显著不同的炎症反应。

此外，还发现了两种保护机制。首先，虽然在骨质破坏性牙周炎期间，中性粒细胞的迁移与交界上皮中IL-8/CXCL8的增加有关(6)，但在可逆性的骨保留牙龈炎中，MIF(一种通常与健康的稳态无关的中性粒细胞趋化因子)增加，显示牙龈炎期间中性粒细胞的招募机制发生了变化。重要的是，MIF介导的中性粒细胞募集与另一种中性粒细胞趋化因子表达机制有关，CXCR1结合趋化因子GCP-2/CXCL6和IL-8/CXCL8几乎被关闭，这两种趋化因子激活了导致组织附带损伤的氧化杀伤途径。在牙龈炎期间，中性粒细胞氧化杀伤的缺乏激活已经被报道为一种组织保存反应;然而，这种机制以前没有被证明过。第二，MIP-1α/CCL3，一种与骨稳态相关的趋化因子，在实验性牙龈炎期间被完全关闭，这表明骨转换过程发生了显著的变化。总而言之，这些发现为更多地关注微生物组成和宿主反应的个体差异，以更充分地理解细菌失调驱动的疾病铺平了道路。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Shatha Bamashmous et al. Human variation in gingival inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jul 6;118(27): e2012578118.