Nat Biotechnol：新研究揭示卵巢肿瘤细胞通过主动降低邻近细胞的适应度来获得竞争优势

在一项新的研究中，来自弗吉尼亚联邦大学的研究人员揭示了一种新的遗传密码，它的作用就像癌症的头目，招募并部署了一帮肿瘤细胞，通过入侵健康器官并压制正常细胞来煽动一场生物地盘战。这一发现可能会揭示人们对癌症在体内起源的完全不同的理解，并提供针对可能靶向肿瘤在早期阶段生长的新型治疗策略的见解。

相关研究结果近期发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Ovarian tumor cells gain competitive advantage by actively reducing the cellular fitness of microenvironment cells”。

这些作者还开发了一种静脉注射疗法，使健康细胞能够产生免疫反应，并建立对这些入侵肿瘤细胞的防御抵抗力。这种治疗已被证明对卵巢肿瘤有效，但这项研究的意义可能对所有癌症类型都是普遍的。

弗吉尼亚联邦大学癌症生物学研究项目成员Esha Madan博士说，“我们确定了一种生物学机制，癌细胞通过这种机制控制了人体，改变宿主细胞的基因组，迫使它们进入低适应状态，为癌症的接管创造了巨大优势。我们开发出一种可以阻止这一过程的单克隆抗体。已经有许多靶向药物可用于治疗肿瘤，但我们有史以来第一次使我们的整个身体，而不只是免疫系统，对抗癌症。”

通过之前的研究，Madan、论文共同作者Rajan Gogna博士及其合作者发现，除了免疫系统外，人体还具有固有的邻居看门狗功能，即健康细胞检测异常细胞并提醒其他正常细胞，以有效防止入侵细胞造成任何损害。然而，在癌症发展的过程中，这一功能在某个地方出现功能故障了。

癌细胞在临床上被诊断为肿瘤之前，可能需要多年的时间，它们需要时间在器官中定植并增殖。当癌细胞出现在器官中时，它们通过一种称为细胞竞争的过程与正常细胞发生领土对峙。它们有能力使用“适应度指纹（fitness fingerprints）”相互交流，其中适应度指纹是细胞表面上的蛋白，通过一系列代码在两组细胞之间充当信使。

人体内的每个细胞表面都有一个密码。Gogna和Madan发现了一个以前未知的基因，称为Flower基因，它负责传递一种可以以两种形式表达的适应度代码：Flower-Win和Flower-Lose。

正如其名称所提示的那样，表达Flower Win代码的细胞比表达Flower-Lose代码的细胞更具优势和压倒性。本质上，当它们相遇时，一个“赢家”细胞会杀死一个“输家”细胞，并占据其在器官中的空间。这项研究发现癌细胞表达高水平的Flower-Win代码，而正常细胞更经常表达Flower-Lose代码。

肿瘤细胞通过DDX3X辅助外泌体包装合成并输出Tu-Stroma到基质细胞

Gogna说，“癌症基本上是一个地方恶霸，而这些Flower蛋白为它提供了这样做的工具。当它们过度表达这种Flower-Win代码时，它们会通过发出自己是老板的信号来恐吓宿主细胞，亮出它们的遗传武器，向邻近细胞传达它们在这里生存和茁壮成长的信息。”

这些作者已获得了一种单克隆抗体的专利，这是一种实验室制造的药物，通过静脉给药，特异性靶向并结合Flower基因，这显著降低了癌症的生长，提高了癌症模型的存活率。这种药物通过掩盖健康细胞中Flower-Lose代码的表达来发挥作用，使身体能够有效地继续其常规的生物邻居监视程序，并阻止入侵的肿瘤细胞。

论文共同作者Robert A.Winn博士说，“我们知道早期检测对患者的良好结果至关重要。这项突破性研究的发现可能为新的治疗方法开辟了道路，这些治疗方法能够在疾病的第一个、最可治愈的阶段靶向肿瘤。”

展望未来，这些作者希望能够在临床试验中研究这种抗体的疗效。尽管这种抗体在卵巢癌中显示出了前景，但是他们相信，这些研究结果将对治疗所有类型的早期肿瘤具有广泛的意义。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Esha Madan et al. Ovarian tumor cells gain competitive advantage by actively reducing the cellular fitness of microenvironment cells. Nature Biotechnology, 2024, doi:10.1038/s41587-024-02453-3.