Nature：揭示一种新的细菌免疫系统通过改变噬菌体的尾部来挫败噬菌体入侵

作为一种攻击细菌的病毒，噬菌体有头部和尾部。它的头部含有噬菌体的遗传物质，而尾部则用来识别潜在宿主，即可以将它的遗传物质注入其中的细菌细胞。一旦注射完成，噬菌体就会劫持细菌的细胞机制，迫使它产生新的自身拷贝，最终撑破细菌细胞并感染菌群体中的其他细菌。

在一项新的研究中，来自魏兹曼科学研究院的研究人员揭示了一种细菌免疫系统，它通过在噬菌体的尾部附着一种小的蛋白分子来挫败噬菌体的阴谋。这种新的免疫系统的组成部分在结构上与人类的免疫机制相似，它们可能有助于揭示这种机制是如何起作用的，以及我们自身的免疫系统是如何进化的。相关研究结果于2024年7月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Bacteria conjugate ubiquitin-like proteins to interfere with phage assembly”。

20 世纪 60 年代，人们首次发现了细菌中的抗噬菌体防御机制，但是在此之前，人们仅知道少数这样的机制。其中最有名的是 CRISPR-Cas9，它的发现引发了基因编辑领域的一场革命。

然而，近年来该领域出现了一波新的发现浪潮，导致发现了 150 多种具有不同作用模式的新型细菌免疫系统。其中许多细菌免疫系统都是通过魏兹曼科学研究院分子遗传学系的 Rotem Sorek 教授开发的方法确定的。

Sorek的方法基于一个非常简单的原理：参与细菌免疫机制的基因往往在细菌基因组中聚集在一起，这些区域被称为“防御岛（defense islands）”。因此，科学家们可以通过研究位于已知防御岛附近的未知功能基因来发现新的免疫系统。

Sorek解释说，“在我们的许多研究中，我们已经从广泛研究的人类免疫机制中识别出我们熟悉的细菌免疫系统成分。这表明我们先天免疫系统的很大一部分进化来源来自细菌。我们的新研究为这一观点提供了进一步的支持。”

站在巨人肩膀上的泛素

20 世纪 70 年代，科学家们发现了一种细胞控制系统，它能够通过将一种名为泛素的小蛋白附着在靶蛋白上，改变靶蛋白的结构和作用及其寿命。自从泛素被发现以来，其他科学家发现了许多类似的系统，在这些系统中，酶将多种小蛋白附着在靶蛋白上，从而改变其命运。

在这项新的研究中，在Sorek实验室的Jens Hör博士的领导下，这些作者发现了一种新的细菌免疫系统，它含有一种泛素样蛋白（ubiquitin-like protein），该蛋白的结构与人类免疫系统中较为神秘的蛋白之一——ISG15，十分相似。ISG15在抵御流感病毒和艾滋病病毒（HIV）等不同病毒的过程中发挥作用，但它是如何执行任务的还不完全清楚。

Hör及其同事们发现，与其他细菌免疫系统不同，他们发现的这种细菌免疫系统并不能阻止噬菌体劫持细菌细胞并复制自身：编码这种免疫系统的细菌一旦被噬菌体感染，就会死亡并产生新的噬菌体后代。但是，这些噬菌体是“无菌”的，也就是说，它们无法感染其他细菌，这让他们得出结论，这种新的免疫系统能够以某种方式阻止噬菌体传播到菌落中的其他细菌细胞。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07616-5

为了弄清复制后的噬菌体是如何失去感染其他细菌细胞的能力以及这种新的细菌免疫系统在其中发挥了什么作用，Sorek团队与魏兹曼科学研究院化学研究支持部电子显微镜组组长Sharon Wolf博士联手进行了研究。他们用在显微镜下清晰可见的金颗粒标记了位于这种新免疫系统核心的泛素样蛋白。

当观察复制后的噬菌体的图像时，他们不禁大吃一惊：这种被标记的蛋白位于噬菌体尾部的末端，阻止了噬菌体利用它的尾部来定位和感染新的细菌细胞。他们认为，这种新的免疫系统能够识别噬菌体尾部的三维结构，因此只要噬菌体的尾部结构相似，该细菌免疫系统就能有效对付一系列噬菌体。

目前科学界已知的 95% 以上的噬菌体都有一个尾部，它们利用这个尾部识别细菌细胞，并将噬菌体的遗传物质注入其中。

Sorek 说，“我们希望我们在细菌中的发现能启发研究人类免疫系统的科研人员，研究类似的原理是否也适用于人类免疫蛋白 ISG15。攻击人类的病毒可能没有尾部，但人类的防御系统也有可能通过破坏病毒的关键结构蛋白而发挥作用。我们在这项研究中探索的免疫系统只是我们在细菌基因组中发现的含有泛素样蛋白的众多系统之一。如今，这些其他系统如何对抗它们的宿敌——病毒，还有待观察。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Jens Hör et al. Bacteria conjugate ubiquitin-like proteins to interfere with phage assembly. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07616-5.