Immunity：PGE2-MEF2A可实现炎症基因表达的上下文依赖性控制
来源：生物谷 2021-06-15 11:44
前列腺素E2（PGE2）可在体内和疾病过程中调节巨噬细胞活化，但其潜在机制尚不清楚。本文揭示了PGE2通过靶向一组由 MEF2A 标记的炎症基因增强子来抑制炎症基因表达，MEF2A 是I型干扰素诱导的关键调节因子。图片来源：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.05.016图片来源：https://doi.org/10.
前列腺素E2（PGE2）可在体内和疾病过程中调节巨噬细胞活化，但其潜在机制尚不清楚。本文揭示了PGE2通过靶向一组由 MEF2A 标记的炎症基因增强子来抑制炎症基因表达，MEF2A 是I型干扰素诱导的关键调节因子。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.05.016
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本文主要研究了PGE2干扰脂多糖（LPS）介导的ERK5 激活，ERK5是MEF2的已知转录因子，并突出了暴露于复杂环境的细胞的可塑性和适应原理，揭示了与传染病或癌症相关的IFN I诱导的转录回路。
研究人员通过研究PGE2在单细胞水平上拮抗LPS诱导的基因表达可知，暴露于IFN-a的BMDM与暴露于IFN-a+PGE2的BMDM之间的转录差异很小，证实PGE2对IFN I 诱导的基因表达的影响有限。
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且评估了PGE2介导的免疫调节是否发生在其他骨髓细胞群中，在用LPS+离体处理的人单核细胞衍生的巨噬细胞、小鼠骨髓衍生的树突细胞和小鼠腹膜巨噬细胞中测量了Ifnb1和其他敏感基因的缺陷诱导PGE2。与之前的结果一致，LPS介导的基因如Ifnb1、Cxcl9或Il12b诱导在体内PGE2时受到抑制。这些数据在离体或体内共刺激模型中建立了跨细胞类型和物种的PGE2免疫调节作用的广泛功能保守性。
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在这项研究中着手定义炎症基因表达如何受拮抗信号控制，对共刺激巨噬细胞的综合基因组分析揭示了PGE2、IL-10和IL-4对LPS诱导转录的特异性和共同抑制作用。 特别是，PGE2在体外或体内用 LPS 处理后阻断了IFN-b的诱导，并通过共刺激的巨噬细胞促进了IL-10的分泌。越来越多的证据表明，靶向PGE2可通过释放肿瘤浸润免疫细胞中的炎症基因表达来提高癌症免疫治疗的疗效。将MEF2A鉴定为PGE2负靶标的IFN I合成的重要转录调节因子，可能为开发抗癌药物打好基础。且本研究提出了一种可能性，即通过cAMP引发的环境线索靶向MEF2A依赖性炎症基因表达可能是将组织稳态和免疫控制联合的普遍机制，可能在肿瘤进展或微生物感染期间变得异常。
参考文献
Francesco Cilenti et al. A PGE2-MEF2A axis enables context-dependent control of inflammatory gene expression. Immunity (2021) doi：https : //doi.org/10.1016/j.immuni.2021.05.016
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