Cancer Res：靶向儿茶酚- O -甲基转移酶诱导线粒体功能障碍并提高胶质瘤放疗疗效

胶质瘤(GBM)是脑癌的主要形式，约占中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤的80%。胶质瘤根据起源细胞分为三种类型:星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和室管膜瘤。多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的星形细胞瘤(约占总数的80%)，具有高度恶性和侵袭性。

目前，脑癌的治疗选择仍然非常有限，大多数患者接受手术切除。放疗(RT)常用于消除残留的肿瘤细胞，然而，在接受放疗的情况下，GBM的中位生存期约为12个月。化疗的增加，主要是替莫唑胺(TMZ)，仅使中位生存期增加约2.5个月，并伴有严重的副作用。因此，发现新的和有效的治疗药物，以加强目前的GBM治疗是一个未满足的医疗需求。

本研究者专注于目前批准的药物来满足这一需求，因为它们具有快速临床转化的潜力。多巴胺(DA)是一种重要的神经递质。在帕金森病(PD)中，中脑黑质区域神经元的缺失导致DA合成减少和意外运动。过去的研究表明，参与DA生物合成和信号传导的基因也可能参与癌症的发展和治疗。

其他研究已经证实帕金森病和脑癌之间存在关联，尽管这种联系仍存在争议。有趣的是，与帕金森病有关的基因也与脑癌有关。例如，大约10%的PD患者有基因突变，包括调节线粒体功能的SNCA、PARK2和PARK6。这些基因的突变也普遍存在于不同的脑肿瘤中。

由于帕金森病和脑癌之间的潜在联系，一个有趣的问题是是否可以将抗帕金森病药物重新用于脑癌治疗。这种可能性是有吸引力的，因为抗pd药物在几十年的临床使用中证明了良好的安全记录。此外，几种抗pd药物在非脑癌动物模型中显示出疗效，支持抗pd药物的抗肿瘤潜力。

一类抗帕金森病药物是儿茶酚- O -甲基转移酶(COMT)抑制剂，它们的预期用途是减缓多巴胺的降解，COMT是大脑中降解DA的关键酶。恩他卡彭、托尔卡彭和阿帕卡彭是fda批准的三种COMT抑制剂。恩他卡彭和阿帕卡彭主要作用于周围神经元，而托尔卡彭可以有效地穿过脑血屏障(BBB)，减缓DA在大脑中的代谢。在这项研究中，研究者研究了COMT在胶质母细胞瘤生长中的作用，并评估了COMT抑制剂与胶质瘤放疗联合使用的情况。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39088832/

近日，来自美国杜克大学医学中心皮肤科的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“Targeting Catechol-O-Methyltransferase Induces Mitochondrial Dysfunction and Enhances the Efficacy of Radiotherapy in Glioma”的文章，该研究确定了儿茶酚- O -甲基转移酶在维持线粒体稳态中的新作用，并提供了临床前证据，表明儿茶酚- O -甲基转移酶抑制可能是通过一种新的免疫机制增强胶质瘤放疗的一种有希望的方法。

放射治疗通常用于消除胶质瘤手术切除后残留的肿瘤细胞，然而，肿瘤复发是普遍的，突出了未满足的医学需要，本研究旨在制定治疗策略，以提高RT在胶质瘤中的疗效。研究者专注于目前已批准的药物的放射增敏潜力，已知可以穿过血脑屏障，可促进快速临床转化。

在这里，研究者评估了儿茶酚甲基转移酶(COMT)在胶质瘤治疗中的作用，COMT是一种降解儿茶酚胺的关键酶，也是帕金森病的药物靶点。TCGA数据分析显示，与正常脑组织相比，低级别胶质瘤和胶质母细胞瘤的COMT表达水平均显著升高。通过基因敲除或fda批准的COMT抑制剂抑制COMT，在体外和体内显着使胶质瘤细胞对RT敏感。

COMT缺乏抑制肿瘤生长并使放射治疗增敏以延长总生存期

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39088832/

从机制上讲，COMT抑制胶质瘤细胞导致线粒体功能障碍，增加线粒体RNA向细胞质释放，激活细胞抗病毒双链RNA传感途径和I型干扰素(IFN)反应。升高的I型ifn刺激了小胶质细胞的吞噬能力，增强了RT的疗效。鉴于COMT抑制剂长期建立的安全性记录，这些发现为评估它们与神经胶质瘤患者的RT联合提供了坚实的理论基础。

COMT作为治疗胶质瘤的靶点

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39088832/   

综上所述，本研究确定了COMT在维持线粒体稳态中的新作用，并提供了临床前证据，表明COMT抑制可能是通过一种新的免疫机制增强胶质瘤RT的一种有希望的方法。由于COMT抑制剂已广泛用于治疗帕金森病并具有良好的安全性记录，因此，该研究为评估COMT抑制剂联合RT治疗胶质瘤和其他恶性肿瘤提供了强有力的依据。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Meng Jiao et al. Targeting Catechol-O-Methyltransferase Induces Mitochondrial Dysfunction and Enhances the Efficacy of Radiotherapy in Glioma. Cancer Res. 2024 Aug 1. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-0134.