Science子刊：以色列科学家开发首个针对致命细菌的mRNA疫苗

mRNA疫苗除了有效性高之外，还有一个巨大优势，就是能够快速开发和迭代。例如，从新冠病毒（SARS-CoV-2）的基因组序列公布到新冠mRNA疫苗进行临床试验，只花了63天时间。

然而，到目前为止，mRNA被认为能够有效预防病毒感染，而对细菌无效。但历史上，除了像流感病毒、新冠病毒等病毒引起的大流行外，还有由鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）感染引起的鼠疫（也叫作黑死病），曾在在公元1346年至1353年曾席卷整个欧亚大陆，造成数千万人死亡。

开发针对细菌的mRNA疫苗的难点在于，病毒是利用宿主细胞来生产蛋白质，这意味着病毒自身的蛋白和我们通过mRNA疫苗在人体细胞中产生的蛋白是一样的。而细菌则不是，它们在自己的细胞内产生蛋白质，由于细菌和人类在进化上的巨大差异，人类细胞中产生的蛋白会在分泌时发生“翻译后修饰”，这会导致利用mRNA在人体内表达的细菌蛋白质与细菌自身的蛋白质有差异，从而导致其不能很好地诱导免疫保护作用。

2023年3月8日，以色列特拉维夫大学的研究人员在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：A single-dose F1-based mRNA-LNP vaccine provides protection against the lethal plague bacterium 的研究论文。

我们的研究证明了一种针对致命鼠疫菌的快速、完全保护的mRNA-LNP疫苗。目前的研究结果表明，mRNA-LNP平台可以用于开发针对细菌病原体的有效疫苗。

该研究开发了一种基于鼠疫耶尔森菌的F1荚膜抗原的mRNA-LNP疫苗，通过mRNA序列优化、GC含量设计及抗原设计，该mRNA疫苗能够在小鼠中引发体液免疫和细胞免疫，单剂接种后能对致命的鼠疫耶尔森菌感染提供快速且100%的保护。

据悉，这是世界首个针对人类致命细菌的mRNA候选疫苗，研究团队表示，这项新技术可以快速开发有效的细菌感染疾病的疫苗，考虑到全球正在出现的抗生素耐药性危机以及缺乏有效的常规疗法和候选疫苗，这项研究具有重大意义及应用前景。

对于病毒而言，它们的繁殖必须依赖外部宿主细胞，病毒入侵细胞后，会将宿主细胞作为自己的合成工厂，根据自己的遗传物质生产复制所需的蛋白质和核酸。在mRNA疫苗中，我们在实验室中合成mRNA分子，然后包裹在类似人类细胞膜的脂质纳米颗粒（LNP）中。当这些疫苗被注射到体内后，脂质纳米颗粒（LNP）会与细胞膜融合并将mRNA递送进细胞内，让细胞根据mRNA指令生产病毒蛋白。我们的免疫系统会识别并记住这些病毒蛋白，帮助免疫系统学会在面临真正的病毒感染时保护我们的身体。

病毒是在我们的细胞中生产蛋白质，从病毒基因组翻译的蛋白质和人工合成的mRNA翻译的蛋白质是相似的。而细菌却并不是这样，它们通常可以在自己细胞内完成蛋白质翻译过程。此外，细菌和人类在进化上的差距太大，因此，即使是相同的基因序列，细菌翻译的蛋白质和人类细胞翻译的蛋白质可能并不相同。

研究人员试图在人类细胞中合成细菌的蛋白质，但这些细菌蛋白质诱导的抗体水平很低，普遍缺乏保护性免疫作用。这是因为，尽管基于相同的基因信息，细菌自己翻译的蛋白质和实验室中合成的蛋白质是相同的，但人类细胞中翻译的蛋白质在从细胞中分泌时发生了重大改变，即所谓的“翻译后修饰”，例如糖基化修饰。

为了解决这个难题，研究团队将鼠疫耶尔森菌的F1荚膜蛋白的元和分泌信号替换为真核分泌信号，促进其在哺乳动物系统中的高效表达、易位和分泌，通过绕开了经典分泌途径，免疫系统将疫苗中的蛋白质识别为免疫原性细菌蛋白质。

研究团队对其mRNA序列进行了优化，使用了高GC含量的mRNA结构，高GC含量能够增加mRNA的稳定性和蛋白表达水平。为了增强这种细菌蛋白质的稳定性，并确保它们不会在体内分解得太快，研究团队还在其序列中引入了人类抗体片段（hFc），以增加表达后蛋白的稳定性、半衰期和免疫原性。为进一步增强体液免疫反应，研究团队还在该mRNA中额外引入了两种修饰。

研究团队在小鼠上测试了这种新型mRNA疫苗，一周之内，未接种疫苗的小鼠全部死死于鼠疫耶尔森菌感染，而接种了疫苗的小鼠全部存活得很好，而且，一剂疫苗在接种两周后就提供了充分的保护。只需一剂就能提供完全保护的能力，这对于预防未来可能出现的快速传播的细菌大流行至关重要。

我们生活的世界里有着许多致病细菌，但还没有相应的疫苗。此外，过去几十年里由于抗生素的过度使用，许多细菌产生了抗生素耐药性。耐药细菌如今已成为全世界面临的巨大威胁，开发针对细菌的新型疫苗可能为这一全球性问题提供答案。

研究团队表示，新冠mRNA疫苗之所以研发速度如此之快，得益于多年来科学家们对mRNA技术的研究。如果未来面临某种细菌大流行，这项研究成果将为快速开发细菌mRNA疫苗奠定基础。