2022年1月28日Science期刊精华

2022年1月31日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2022年1月28日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：利用人类大脑类器官，揭示结节性硬化症的起源
doi:10.1126/science.abf5546

在一项新的研究中，在大脑类器官的帮助下，来自奥地利科学院和维也纳医科大学等研究机构的研究人员能够确定结节性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）是一种罕见的神经发育遗传性疾病，它是在发育过程中产生的，而不仅仅是在遗传上。通过这些来自患者的人类大脑实验室模型，他们将这种疾病的起源确定为人类特有的尾侧晚期中间神经元祖细胞（caudal late interneuron progenitor, CLIP）。这些研究结果进一步表明，只有使用人类衍生的大脑类器官模型才能很好地理解影响人类大脑的疾病的病理。相关研究结果发表在2022年1月28日的Science期刊上，论文标题为“Amplification of human interneuron progenitors promotes brain tumors and neurological defects”。

在妊娠中期，尾侧神经节隆起中的CLIP细胞产生迁移到皮层的中间神经元。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abf5546。

人类大脑的复杂性很大程度上是由于发育涉及到人类独有的过程，其中许多过程仍是我们当前科学知识中的空白。TSC在这方面也不例外，因为长期以来，基于动物模型获得的数据，它被描述为一种主要的遗传性疾病。如今，论文共同通讯作者、奥地利科学院分子生物技术研究所科学主任Jürgen A. Knoblich及其研究团队的突破性研究利用患者衍生的大脑类器官模型来揭开这种罕见的神经发育疾病的神秘面纱。Knoblich解释说，“我们对TSC根源的研究结果使我们发现了一种人类大脑特有的祖细胞类型。这解释了为什么其他实验室模型不能很好地确定这种疾病的病理。”

2.Science：我国科学家开发出麦角酸二乙基酰胺和裸盖菇素的非致幻类似物，有望治疗精神疾病
doi:10.1126/science.abl8615

在一项新的研究中，来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、上海科技大学和苏州大学的研究人员开发出麦角酸二乙基酰胺（LSD）和裸盖菇素（psilocybin）的非致幻类似物，有可能用于治疗精神疾病。相关研究结果发表在2022年1月28日的Science期刊上，论文标题为“Structure-based discovery of nonhallucinogenic psychedelic analogs”。在这篇论文中，他们描述了他们构建出的类似物以及它们在小鼠身上的表现。

在这项新的研究中，这些作者使用X射线晶体学仔细观察了LSD和裸盖菇素，并能够确定它们与神经受体5-HT2AR结合时的构象。他们发现这两种分子都能以两种方式与5-HT2AR结合，从而形成独特的构象。他们随后构建出能以他们发现的第二种结合方式与5-HT2AR结合的化合物。

迷幻剂对幻觉和抑郁相关动物行为的影响，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl8615。

这些作者给小鼠注射了这些化合物，其中这些小鼠被吊在尾巴上或被迫长时间游泳，遭受的压力达到了抑郁的地步。为了测试这些小鼠是否经历了致幻作用，他们使用了抽搐测试。先前的研究已表明，当小鼠被给予致幻剂时，它们的头部会以一种独特的方式抽搐。为了测试抑郁症的症状是否缓解，他们观察了测试的小鼠是否从事它们在抑郁症发生时停止的活动。他们发现这些小鼠的头部没有抽动，而且对正常活动重新产生了兴趣。他们表示，他们的研究工作代表了开发普通致幻药物的非致幻类似物的一个良好起点。

3.Science：构建出血液蛋白形态图谱，鉴定出有潜力预测肝脏移植排斥的生物标志物
doi:10.1126/science.aaz5284

在一项新的研究中，来自美国西北大学等研究机构的研究人员发现体内的蛋白家族有可能预测哪些患者有可能会排斥新移植的器官，从而帮助患者做出治疗决定。这一进展标志着对特定细胞中的蛋白进行更精确研究的新时代的开始。相关研究结果发表在2022年1月28日的Science期刊上，论文标题为“The Blood Proteoform Atlas: A reference map of proteoforms in human hematopoietic cells”。

血液蛋白形态图谱（BPA）汇集了从21种人类细胞类型和血浆中鉴定出的约56000种蛋白形态。图片来自Kelleher and Levitsky labs at Northwestern University。

科学家们倾向于观察蛋白的变化模式，就像在水下看护目镜一样，仅获取关于它们的独特结构的一小部分可用信息。但是，在这项新的研究中，这些作者用放大镜观察这些相同的结构，并构建出一种清晰的蛋白家族图谱：血液蛋白形态图谱（Blood Proteoform Atlas, BPA）。他们随后在肝脏移植受者中构建出这种蛋白家族图谱，发现免疫细胞蛋白中的新指标随着排斥反应而改变。

这种BPA图谱概述了超过56000种确切的蛋白分子（称为蛋白形态），因为它们出现在21种不同的细胞类型中---这些结构比以前类似的研究中出现的几乎多10倍。

4.Science：挑战常规！揭示DNA结合蛋白高效结合DNA靶序列的新机制
doi:10.1126/science.abg7427

在一项新的研究中，来自瑞典乌普萨拉大学的研究人员展示了DNA结合蛋白如何在不受到阻碍的情况下在整个基因组中搜索它的靶序列。这一结果与我们目前对基因调控的理解------遗传密码影响DNA结合蛋白的结合频率，但不影响它的结合时间---相矛盾。相关研究结果发表在2022年1月28日的Science期刊上，论文标题为“Sequence specificity in DNA binding is mainly governed by association”。

当DNA结合蛋白在遗传密码中寻找它们的靶序列时，它们沿着DNA螺旋滑动以加快这一过程。当它们最终找到正确的位置时，它们停留在那里；与“正确的”靶序列的相互作用阻止了它们的滑行。这一机制已被广泛接受来描述这一搜索过程。这确是一个吸引人的假说，但它提出了一个恼人的问题---DNA代码中充满了许多“几乎正确”的序列。如果DNA结合蛋白在特定的DNA基序上停留的时间是由序列决定的，那么执行搜索任务的DNA结合蛋白将不断地在与它们的靶序列相似的序列上逗留。

论文第一作者、乌普萨拉大学的Emil Marklund说，“如果教科书上的解释是正确的，那么DNA结合蛋白会一直停留在靶序列之外。基因调控将非常无效，但我们从以前的研究中知道，情况并非如此。我们最熟悉的DNA结合蛋白LacI在几分钟内就能在460万个碱基对中找到它的靶序列。”

为了解决这一悖论，这些作者让DNA结合蛋白LacI在安装在一个微芯片上的数千个不同的DNA序列上来回滑动。一种荧光分子附着在LacI蛋白上，使得测量LacI附着在不同DNA序列上的速度以及它从中释放下来的速度成为可能。所获得的结果是令人吃惊的。与之前的假设相反，DNA序列对LacI与DNA结合的时间几乎没有影响。然而，当遇到的DNA序列与靶序列相似时，滑动的LacI更有可能短暂地停留下来。换句话说，DNA结合蛋白经常也会离开它们要调节的序列，但是在靶位点，它们总是在找到它们的路径之前进行非常短的旅程。在宏观的时间尺度上，这看起来是一种稳定的相互作用。

5.Science：揭示人类大脑中间神经元的诞生地
doi:10.1126/science.abk2346

作为大脑发育过程中的一个短暂结构，内侧神经节隆起（medial ganglionic eminence）是大脑中间神经元的诞生地。这些细胞将在大脑中进行切向迁移，实现对神经回路的抑制性调节。Paredes等人仔细观察了人类胎儿内侧神经节隆起的结构，发现了增殖性细胞簇。当这些细胞簇的细胞被移植到新生小鼠大脑中时，这些人类衍生的细胞在整个过程中迁移和分化。相比于较小的小鼠大脑，发育中的人脑特征性的增殖性细胞簇可能支持在较大的人脑中对中间神经元的更大需求。

6.Science：配子体基因组的激活发生在玉米花粉有丝分裂I期
doi:10.1126/science.abl7392

单倍体植物花粉粒不是简单的基因组的被动载体，而是作为二倍体亲本植物和二倍体子代植物之间发育和生理上的活跃桥梁。从减数分裂开始到花粉脱落的26天内，Nelms和Walbot对单个玉米花粉前体细胞和花粉粒的RNA进行了测序。这些数据显示在花粉发育的一半左右，花粉粒的单倍体基因组从亲本的二倍体基因组中夺取了控制权。随着这种从孢子体到配子体的过渡，为下一代打下了基础。

7.Science：揭示芦苇莺如何知道何时停止迁徙
doi:10.1126/science.abj4210

许多迁徙物种在一年中进行了令人难以置信的漫长迁徙。许多研究都集中在了解这些动物如何知道去哪里和如何返回，而且大多数研究工作都集中在了解动物如何知道或学习路线和方向。然而，同样重要的是，它们如何知道何时何地停止迁徙。Wynn等人研究了一个世纪以来芦苇莺（Eurasian reed warbler）的腿环和带纹数据，发现这些鸟类依靠磁倾角（magnetic inclination）作为“停止信号”回到它们繁殖地的数米之内。

8.Science：通过ACE2分子模拟实现抗体介导的广泛的Sarbecovirus中和作用
doi:10.1126/science.abm8143

中和抗体是对冠状病毒SARS-CoV-2的一种关键防御。许多中和抗体靶向这种病毒刺突蛋白中参与与人类ACE2受体结合的区域，即受体结合基序（RBM）。该蛋白的这一区域在SARS-CoV-2变体之间存在差异，导致现有的单克隆抗体治疗失败，并逃避由以前的感染或疫苗接种引起的抗体。Park等人描述了一种单克隆抗体，它能中和广泛的冠状病毒Sarbecovirus亚属病毒，包括SARS-CoV-2和2003年的SARS-CoV。该抗体也在RBM中结合，但靶向的是更保守的参与了ACE2结合的残基。该抗体可以保护SARS-CoV-2 Beta变体，Omicron变体的个别突变都不影响该抗体的结合。

9.Science：揭示龙脑香科植物的起源
doi:10.1126/science.abk2177

龙脑香科（Dipterocarpaceae）是一个主要由热带树木组成的突出家族，在现今的东南亚雨林中达到特别高的多样性和主导地位，在那里有几个物种经常达到50米或更高的高度。Bansal等人利用化石花粉、分子数据和古生物地理学分析来研究该科的起源和扩散。这些作者追溯龙脑香科植物的起源到热带非洲的白垩纪中期，并推测随后穿过印度洋岛弧向东扩散到当时被隔离的印度次大陆。印度次大陆与亚洲大陆的碰撞促进了向东南亚的进一步扩散。

10.Science：揭示肠道微生物组对动物冬眠的重要性
doi:10.1126/science.abh2950

冬眠的进化是为了使动物远离对生存特别具有挑战性的季节性时期。尽管有这种保护功能，冬眠也带来了自己的挑战，因为冬眠有很长的禁食期。一个特别具有挑战性的方面是缺乏日粮氮（dietary nitrogen），这可能导致蛋白不平衡。Regan等人研究了冬眠的十三条纹地松鼠（thirteen-lined ground squirrel）的肠道微生物组活动，发现这些肠道共生生物从尿素中回收氮到它们自己的代谢物中，然后被松鼠吸收，使它们能够维持蛋白平衡。这些结果揭示了肠道微生物组对冬眠的重要性，并表明肠道微生物可能在其他物种中发挥这样的作用。（生物谷 Bioon.com）