Cell子刊：发现一种降低胆固醇的新型口服药物

继他汀类药物之后，控制体内胆固醇的第二类主要药物是PCSK9抑制剂。这些非常有效的药物帮助身体从血液中排出多余的胆固醇，但是与可以作为口服药物使用的他汀类药物不同的是，PCSK9抑制剂只能作为注射药物使用，这给它们的使用带来了障碍。

如今，在一项新的研究中，来自美国克利夫兰大学医院医疗中心和和凯斯西储大学医学院的研究人员描述了一种口服的小分子药物，它能降低PCSK9的水平，使动物模型中的胆固醇降低70%。这些研究结果代表了一种以前未被认识到的控制胆固醇的策略，也可能影响癌症治疗。相关研究结果近期发表在Cell Reports期刊上，论文标题为“A multienzyme S-nitrosylation cascade regulates cholesterol homeostasis”。

论文通讯作者、克利夫兰大学医院哈灵顿大学发现研究所主任Jonathan S. Stamler博士说，“降低胆固醇是我们延长生命和保护人们免受心脏病的最重要疗法之一，而心脏病仍然是西方世界发病和死亡的首要原因。到目前为止，他汀类药物只能降低胆固醇。我们认为这种新的药物将代表一种降低胆固醇的新方法，一种抑制PCSK9的新方法。”

研究结果

胆固醇调节的核心是低密度脂蛋白（LDL）受体，该受体位于肝细胞的表面上，清除血液中的胆固醇，从而降低血清中的胆固醇水平。血液中的PCSK9通过标记LDL受体使之随后遭受降解来控制它们的数量。因此，抑制PCSK9的化合物可增加清除胆固醇的LDL受体的数量。

图片来自Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111538。

一氧化氮是一种已知通过扩张血管来预防心脏病发作的分子。在这项新的研究中，Stamler及其同事们发现一氧化氮也能靶向并抑制PCSK9，从而降低胆固醇。他们确定了一种小分子药物，其功能是增加一氧化氮对PCSK9的失活作用。用这种小分子药物治疗的小鼠显示LDL “坏”胆固醇减少了70%。

从胆固醇到癌症

除了影响胆固醇代谢领域外，这些发现还可能影响癌症患者，因为新出现的证据表明靶向PCSK9的治疗有潜力提高癌症免疫疗法的疗效。

Stamler说，“PCSK9不仅靶向LDL受体使之随后遭受降解，它还介导淋巴细胞表面上的MHC 1降解，而MHC 1可用来识别癌细胞。PCSK9可有效地阻止体内的淋巴细胞识别癌细胞。因此，如果能够抑制PCSK9，那么这可以提高身体的癌症监控能力。也许有一天会有机会将这些新药应用于这种需求。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Colin T. Stomberski et al. A multienzyme S-nitrosylation cascade regulates cholesterol homeostasis, Cell Reports, 2022, doi:10.1016/j.celrep.2022.111538.