Science子刊：CAR-T疗法新突破，一招治疗所有血液癌症

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院 Saar Gill 教授、Carl June 教授等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy 的研究论文。

CD45存在于几乎所有的血液细胞表面（当然也包括血液癌细胞），该研究使用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）开发了一种“表位编辑”策略，碱基编辑后CD45能够在血液系统内正常工作，而又不被CAR-T细胞识别。

使用这种“表位编辑”策略对造血干细胞和CAR-T细胞进行改造，输入体内后，这些靶向CD45的CAR-T细胞不会自相残杀，也不会杀死输入的表位编辑的造血干细胞，但能够杀死表达正常CD45的血液癌细胞。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任 Carl June 教授表示，目前CAR-T细胞疗法的一个缺点是，每种疗法必须根据不同癌症类型的靶点单独开发。而这项研究为更通用的方法奠定了基础，有望将CAR-T细胞疗法扩展到所有血液类癌症。

CD45存在于几乎所有的血液细胞表面，并且通常在血液肿瘤细胞上高表达。如果直接开发一款靶向CD45的CAR-T细胞疗法，确实可以清除血液肿瘤细胞，但这会清除患者其他健康的血液细胞，包括红细胞、血小板，甚至是产生新的血细胞的骨髓干细胞。此外，T细胞也属于血液细胞，通常也表达CD45，因此，靶向CD45的CAR-T细胞疗法在输入患者体内之前就会发生自相残杀。

为了克服这一挑战，研究团队使用碱基编辑（base editing）技术开发了一种表位编辑新策略，这涉及CAR-T细胞和造血干细胞（HSC）的基因编辑，以改变CAR-T细胞与CD45蛋白结合的“表位”。碱基编辑后的CD45仍然有效，但与正常CD45有很大差异，因此靶向CD45的CAR-T细胞不能识别和攻击它们。

因此，这本质上是造血干细胞移植和CAR-T细胞疗法的结合。当这些编辑后的靶向CD45的CAR-T细胞输入后，能够杀死携带正常CD45的血液癌细胞，包括患者来源的急性髓系白血病、B细胞淋巴瘤和急性T细胞白血病。但它们不会自相残杀，也不会杀死移植的表位编辑的造血干细胞。直接基因敲除CD45的造血干细胞不同的是，表位编辑的造血干细胞能够植入、持续存在和分化，从而产生新的血液细胞。

研究团队在细胞和小鼠模型中进行了大量实验，以测试了这一表位编辑策略的可行性。试验结果显示，这种新方法不仅可以阻止靶向CD45的CAR-T细胞的自相残杀或攻击表位编辑的造血干细胞，而且可以迅速摧毁血液癌细胞。在小鼠实验中，靶向CD45的CAR-T细胞在输入后3周内消除了白血病细胞，并且在两个多月后仍然存在并且能够持续杀死白血病细胞。

据悉，研究团队正在进行进一步的毒理实验，并在其他模型中进行验证，为进入人体临床试验做准备。