Nature：重大突破！发现合成新型脂质的关键酶ATGL，有助开发出治疗1和2型糖尿病的新策略

据世界卫生组织统计，全世界约有4.22亿人患有糖尿病，每年有150万人直接死于糖尿病。1型糖尿病是由于胰腺中产生胰岛素的细胞已经受损，不再产生胰岛素；2型糖尿病发生在身体对胰岛素产生抵抗或不敏感的时候。这两种类型的糖尿病都会导致血糖水平升高，如果不通过治疗加以控制，随着时间的推移，会对心脏、血管、眼睛、肾脏和神经造成严重损害。已经为糖尿病患者开发了拯救生命的药物和设备，但许多人仍然与血糖控制不良作斗争，使他们处于并发症的高风险中。

如今，在一项新的研究中，来自贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员确定了合成一类新的脂质---FAHFA（fatty acid esters of hydroxy fatty acid, 羟基脂肪酸的脂肪酸酯）的关键酶，FAHFA在人体和小鼠组织中制造，对胰岛素敏感性、血糖控制和其他代谢相关参数具有有益影响。这一发现为潜在的1型和2型糖尿病新疗法打开了大门。相关研究结果于2022年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity”。

论文通讯作者、BIDMC医学部研究战略副主席Barbara B. Kahn博士说，“长期目标是安全地替换1型糖尿病患者体内分泌胰岛素的β细胞，但这需要一种方法来保护这些细胞不受免疫系统的攻击。我们已经表明，这些FAHFA可以保护β细胞免受免疫攻击和代谢应激。如果我们能提高FAHFA水平，我们认为这对1型和2型糖尿病都有好处。我们的新发现是一个突破，因为我们第一次知道这些脂质是如何在哺乳动物组织中制造的。”

2014年，Kahn实验室与Alan Saghatelian（如今是索尔克研究所的教授）合作，发现了以前未知的一类脂质，即FAHFA（Cell, 2014, doi:10.1016/j.cell.2014.09.035）。在人类中，FAHFA水平与对胰岛素的敏感性有关。FAHFA改善了糖尿病小鼠的血糖控制，减少了促炎性免疫反应，导致小鼠的1型糖尿病发病率降低。这些脂质还能保护人类制造胰岛素的细胞--称为胰岛β细胞--免受免疫细胞的攻击和细胞应激的影响。相反，在有2型糖尿病风险或患有2型糖尿病的人的血清和脂肪组织中，这些脂质的水平很低。

AG4OX SVF脂肪细胞中的FAHFA生物合成增加，对氟磷酸盐抑制剂敏感。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04787-x。

在这项新的研究中，Kahn实验室与Saghatelian合作，确定了一种称为脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase, ATGL）的酶在合成FAHFA脂质方面起着关键作用。在论文第一作者、BIDMC博士后Rucha Patel和论文第二作者、BIDMC讲师Anna Santoro的领导下，他们在小鼠体内、人类细胞和小鼠细胞中进行的实验显示，ATGL是脂肪组织中FAHFA的主要生物合成酶。进一步的研究工作将调查ATGL是否也是其他组织中的主要生物合成酶，以及其他酶是否帮助合成这类有益的脂质。

这一发现最终可能为糖尿病患者的新治疗策略铺平道路。因为与身体苗条的人或肥胖但胰岛素敏感的人相比，肥胖且胰岛素抵抗的人在白色脂肪组织中的ATGL水平较低，有理由猜测ATGL可能有助于降低胰岛素抵抗者中的FAHFA，从而导致2型糖尿病的风险或严重程度增加。

Kahn说，“理想的情况是，这些新发现可能被用来提高2型糖尿病风险人群的FAHFA水平，以预防2型糖尿病，或者改善已经患有2型糖尿病的人的血糖控制。此外，这些新发现可能被用来提高1型糖尿病风险人群的FAHFA水平，以预防糖尿病---正如我们在小鼠身上所做的那样。了解ATGL的调控可能导致在代谢和免疫介导的疾病中增加这些有益脂质的策略。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Rucha Patel et al. ATGL is a biosynthetic enzyme for fatty acid esters of hydroxy fatty acids. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04787-x.

2. Breakthrough Finding Could Yield Benefits for Patients with Diabetes
https://www.bidmc.org/about-bidmc/news/2022/06/breakthrough-finding-could-yield-benefits-patients-diabetes