《分子精神病学》：阿尔茨海默病的血检，男女有别！

自古美人迟暮，衰老是每个人都无法逃避的生命历程。

面对衰老，我们都希望能够优雅从容地老去。然而，有一种疾病，给本就不美丽的衰老蒙上了一层阴霾，它就是阿尔茨海默病（AD）——痴呆症最主要的类型。

有一些研究发现，与男性相比，女性的大脑和脑脊液中AD病理生物标志物水平较高，与认知能力下降和神经退行性变的相关性更强。血液中的AD生物标志物是否也存在这种相关性，目前仍未可知。

近日，由美国加州大学圣地亚哥分校神经科学系Sarah J. Banks领衔的团队，在《分子精神病学》杂志上发表了一项新的研究成果[1]。

Banks团队发现，虽然男性和女性的血浆p-tau181水平相似，但与男性相比，女性血浆p-tau181水平高与脑葡萄糖代谢较低，脑β-淀粉样蛋白（Aβ）和内嗅皮质tau沉积较多，脑脊液（CSF）p-tau181较高，认知能力下降更快相关。

这个研究结果表明，性别可能会影响血浆p-tau181浓度的临床解释。如果此结果在更大的人群样本中可重复，这项发现对血浆p-tau181作为AD生物标志物和筛选工具，用于预防和治疗性临床试验，将具有重要影响。

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1906年，德国精神学家与病理学家Alois Alzheimer最先发现AD，这是一种发病进程缓慢，随时间不断恶化的神经退行性疾病。当前，AD已经成为一项全球性的医疗健康挑战，仅在美国就有超过九分之一的65岁以上成年人受到影响[2]。

目前，AD的发病原因仍然不明，有几个不同的假说尝试解释AD的病因。占主导的一个病因解释是1991年提出的Aβ假说，认为Aβ在大脑沉积可能是导致AD的根本原因[3]。此外，Tau蛋白假说认为Tau蛋白异常是引起AD病情发展的主因[4]。

虽然Aβ正电子发射断层扫描和脑脊液检测，已大大提高了AD诊断和预后的准确性[5-7]，但是这些方法不仅价格昂贵，而且具有侵入性，使其在很大程度上难以在临床上应用。因此，AD患者血液中的生物标志物可能是潜在替代品[8]。

最近的研究表明，血浆p-tau181可以识别出患有AD的人，区分Aβ阳性和Aβ阴性个体，其准确度与已建立的AD生物标志物预测方法相当[9]。此外，通过[18F] Flortaucipir正电子发射断层成像（FTP-PET）显示，基线时较高的血浆p-tau181与较高水平的皮质tau相关[10]。

图源[11]

不仅如此，越来越多的证据表明与男性相比，女性AD渐变谱的CSF和脑中tau水平更高[12]。一项尸检研究发现，tau病理每增加1个单位，女性临床患AD的几率就会增加13倍，而男性的几率仅增加1.4倍[13]。

另一项研究表明，与男性相比，在CSF tau水平较高的个体中，女性海马萎缩更明显，执行功能下降更快[14]。结合先前证据表明tau蛋白沉积与AD临床表现之间存在强关联[15]，女性tau病理的数量增加和对tau病理易感性增加，可能会导致认知能力下降更急剧[16]。

然而，目前尚不清楚血浆p-tau181中是否存在类似的性别差异，以及它与认知能力下降、AD风险和其他AD生物标志物的关联。

鉴于此，Banks团队尝试回答如下三个问题：①认知和临床渐变谱的个体中血浆p-tau181的横断面和纵向水平是否因性别而异；②性别是否改变血浆p-tau181与CSF p-tau181、Aβ沉积、葡萄糖代谢和大脑中的tau沉积；③性别是否改变基线血浆p-tau181对认知衰退和进展为AD痴呆的影响。

为了回答上述问题，Banks团队使用了AD神经影像学倡议（ADNI）数据库。用于本分析的数据于2021年6月从神经影像实验室（LONI）数据库（ida.loni.usc.edu）获得。

本研究样本纳入1060名参与者，其中有494名女性（46.7%）和566名男性（53.4%）。在所有参与者中，359人（33.9%）认知正常，516人（48.7%）被诊断为轻度认知障碍，185人（17.5%）被诊断为痴呆，560人（52.8%）为Aβ阳性。

这个研究样本主要是白人（92.6%），平均年龄为73.8岁，平均受教育年限为16.2年。与男性相比，样本中的女性更年轻，受教育年限更少，CSF p-tau181和脑葡萄糖代谢水平更高，更可能认知正常，不太可能患轻度认知障碍或痴呆（表 1）。为了解释诊断状态的性别差异，研究者在后续分析中额外调整了诊断的影响。

研究结果显示，在整个队列和任何分层组中，未观察到男性和女性的基线血浆p-tau181水平存在显著差异，且在整个队列和分层组中，血浆p-tau181随时间的变化率没有性别差异。也就是说，两性之间的血浆p-tau181浓度相似。

那在罹患AD过程中，两性究竟存在什么差别呢？

Banks团队发现，虽然两性之间的血浆p-tau181浓度相似，但女性的表型生物标志物谱表现得更糟糕。

与男性相比，女性的表型生物标志物谱与血浆p-tau181浓度升高有关。具体而言，与男性相比，女性血浆p-tau181水平高与更多的皮质Aβ沉积、CSF中更高浓度的p-tau181、更多的内嗅皮层tau沉积和更低的脑葡萄糖代谢相关。

此外，与男性相比，女性的认知能力下降更快，转化为痴呆的风险更大，这与较高的基线血浆p-tau181水平相关。值得注意的是，以上这些性别差异表现在Aβ阳性参与者和轻度认知障碍个体中，而非痴呆症患者中。

Banks团队还发现，与Aβ阳性男性相比，Aβ阳性女性与较高的基线血浆p-tau181相关的痴呆发病率更高。

这一研究结果与既往研究一致。例如，有研究表明，与男性相比，在大脑和CSF中tau负荷升高的情况下，女性表现出更快的认知衰退轨迹和更高的临床AD确诊率[13，14]；还有研究表明，尽管女性在早期病理性AD阶段表现出更大的认知复原力，但在更晚期的病理阶段，她们在临床上的衰退速度更快[17]。

因此，本研究中Aβ阳性和轻度认知障碍组中的一些女性，很可能突破了其AD轨迹上的关键点，临床症状开始加速。

总的来说，Banks团队的研究结果表明，性别可能会影响血浆p-tau181浓度的临床解释。虽然男性和女性的血浆p-tau181水平相似，但与男性相比，女性血浆p-tau181水平高与脑葡萄糖代谢较低，Aβ和内嗅皮质tau沉积较多，CSF p-tau181较高，认知能力下降更快相关。

需要指出的是，本研究还有一定的局限性。研究样本主要是非西班牙裔白人参与者，这限制了研究结果的普遍性。之前有研究表明，临床AD轨迹的性别差异，在种族和种族群体之间存在差异[18]，未来应该研究性别是否会影响不同人群样本中血浆p-tau181浓度的临床解释。

此外，本研究对内嗅皮层tau沉积是通过PET扫描获得的，但是是在测量血浆p-tau181几年后获得的。尽管研究者针对此时间滞后问题调整了模型，但无法就血浆p-tau181水平与皮质tau沉积之间关系的时间性得出结论。

如果这个研究的结论被进一步证实，那么在未来，也许可以通过检测血浆p-tau181中潜在的性别差异，就可以制定出性别特异性指南，还可以将其用作临床试验中的筛查工具，以及作为预防AD的生物标志物。

参考文献

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