J Gastroenterol：来曲唑有望用于治疗肝纤维化

为了建立一种治疗肝纤维化的方案，来自日本新潟大学和长崎大学等研究机构的研究人员研究了现有的药物经重新利用后用于治疗肝纤维化的可能性，重点是活性药物成分的脱靶效应。相关研究结果于2022年10月27日在线发表在Journal of Gastroenterology期刊上，论文标题为“Letrozole ameliorates liver fibrosis through the inhibition of the CTGF pathway and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 13 expression”。

首先，这些作者利用含有人源化肝细胞的嵌合小鼠，筛选出几种活性药物成分对肝细胞中基因表达的影响。按照36种药物的基于基因表达的筛选方法，他们评估了第三代芳香化酶抑制剂来曲唑（letrozole）在由四氯化碳（CCl4）和缺乏蛋氨酸胆碱（methionine choline）的饮食诱导的肝纤维化小鼠模型中抗纤维化作用的机制。他们评估了肝脏组织学、血清生化标志物以及肝细胞中与纤维化相关的基因和蛋白表达。

这些作者指出基于基因表达的筛选方法显示来曲唑对肝细胞中的纤维化相关基因---包括YAP、CTGF、TGF-β和CYP26A1---表达有调节作用。在给由四氯化碳和缺乏蛋氨酸胆碱的饮食诱导的肝纤维化小鼠模型注射来曲唑之后，它可以改善肝纤维化。它的作用机制涉及抑制肝脏视黄醇脱氢酶Hsd17b13和激活视黄醇氢化酶Cyp26a1导致的肝细胞中视黄醇水平下降后，Yap-Ctgf促纤维化途径受到抑制。

图片来自Journal of Gastroenterology, 2022, doi:10.1007/s00535-022-01929-w。

综上所述，来曲唑通过抑制Yap-Ctgf促纤维化途径减缓了肝纤维化的进展。它的作用机制涉及Hsd17b13和Cyp26a1表达的改变，导致肝细胞中促进Yap-Ctgf促纤维化途径激活的视黄酸水平下降。由于来曲唑的脱靶效应，它可能经重新利用后用于治疗肝纤维化。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Norihiro Sakai et al. Letrozole ameliorates liver fibrosis through the inhibition of the CTGF pathway and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 13 expression, Journal of Gastroenterology, 2022, doi:10.1007/s00535-022-01929-w.