Nature：新研究指出麻醉剂异丙酚可能是开发治疗癫痫和其他神经系统疾病新策略的关键

在一项新的研究中，来自威尔康奈尔医学院、迈阿密大学和林雪平大学的研究人员指出全身麻醉剂异丙酚（propofol）可能是开发治疗癫痫和其他神经系统疾病新策略的关键。他们确定了异丙酚如何抑制HCN1活性的高分辨率结构细节，其中HCN1是一种存在于多种类型神经元表面上的离子通道蛋白。相关研究结果于2024年7月31日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Propofol rescues voltage-dependent gating of HCN1 channel epilepsy mutants”。

药物开发人员认为抑制 HCN1 是治疗包括癫痫和慢性疼痛在内的神经系统疾病的一种很有前景的策略。研究者还惊奇地发现，当HCN1含有两种癫痫相关突变中的任何一种时，异丙酚与之结合的方式能够恢复它的功能。

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院的Crina Nimigean博士说，“我们或许可以利用异丙酚与HCN1结合的独特方式来治疗耐药性癫痫和其他与HCN1相关的疾病，要么直接重新利用异丙酚，要么设计新的、更具选择性的、具有相同作用机制的药物。”另一名论文共同通讯作者为林雪平大学生物医学与临床科学系教授 Peter Larsson 博士。论文第一作者是Nimigean实验室博士后助理研究员Elizabeth Kim博士和Larsson实验室博士后助理研究员Xiaoan Wu博士。

人类的 HCN 离子通道有四种基本形式：HCN1 至 HCN4，主要存在于心脏和神经系统的细胞表面上。它们就像开关一样控制着细胞膜上的电压，当电压达到一定阈值时，它们就会打开，让带正电荷的钾离子和钠离子内流，从而使细胞“去极化”。脑细胞和心肌细胞的大部分节律性活动都是由这种功能支持的，因此 HCN 通道也被称为起搏通道。

在这项新的研究中，研究者利用低温电镜和其他方法，以近乎原子的尺度确定了异丙酚如何降低HCN1的活性，它对HCN1而非其他HCN具有选择性。他们发现，这种药物通过结合这种通道蛋白中央孔结构的两个元件之间的凹槽来抑制 HCN1，从而使它的中央孔更难打开。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07743-z

在研究异丙酚对HCN1的作用时，研究者考察了这种药物如何影响这种离子通道的不同已知突变体，包括使通道过度开放的突变体，以及与难以治疗的癫痫综合征（如早期婴儿癫痫性脑病）相关的突变体。他们惊讶地发现，对于两种不同的导致早期婴儿癫痫性脑病的HCN1突变，异丙酚能使得发生突变的离子通道蛋白恢复正常或接近正常的功能。

通过实验，研究者得出了一种模型：这些突变使得HCN1的电压感应和孔机制解偶联，而异丙酚则有效地使它们重新偶联，从而使膜电压再次控制离子流动。

这些研究结果表明至少有两种可能性将这种药物进行临床转化。一种可能性是简单地使用异丙酚（一种现有的、已获批准的药物）来治疗这些HCN1突变癫痫以及其他可能与HCN1相关的疾病。异丙酚是一种强效麻醉剂，需要麻醉师的仔细监测，但它也许能以低于全身麻醉的剂量恢复HCN1的功能。

研究者说，另一种可能性是利用异丙酚结合的新结构数据，设计出改良的、非麻醉型异丙酚，甚至是完全不同的化合物，它们与HCN1的结合效果相似，但选择性更强，换句话说，不会与体内的其他通道蛋白（包括其他HCN）结合，因而不可能引起不必要的副作用。

Kim博士说，“为此，我们需要更好地了解异丙酚对HCN1的抑制如何要好于对其他 HCN 通道的抑制。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Elizabeth D. Kim et al. Propofol rescues voltage-dependent gating of HCN1 channel epilepsy mutants. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07743-z.