科学家们揭示了p53作为DNA损伤修复中信号转导中介的理解

来源：生物谷原创 2023-10-26 18:01

在应激环境下，细胞的生存依赖于正确激活DNA损伤信号反应的能力。放射治疗(RT)是治疗多种肿瘤的主要遗传毒性细胞杀伤疗法之一，电离辐射(IR)引起的DNA损伤通常触发多种细胞程序性反应的激活

在应激环境下，细胞的生存依赖于正确激活DNA损伤信号反应的能力。放射治疗(RT)是治疗多种肿瘤的主要遗传毒性细胞杀伤疗法之一，电离辐射(IR)引起的DNA损伤通常触发多种细胞程序性反应的激活，包括DNA传感效应对双链断裂(DSB)修复的早期转导途径，以及细胞周期停滞或凋亡。

通常，在侵袭性癌症中，复制应激导致基因组不稳定，通过γ-H_2AX的磷酸化以及DNA损伤修复早期成员的激活而导致肿瘤细胞杀伤逃逸，如ATM/ATR、BRCA1、三聚体蛋白复合体MRN、Chk2和XLf，这些成员在DSB foc中被检测到。

癌症治疗的成功，如RT，依赖于对每个肿瘤模型的分子基础和增殖行为以及它们的细胞分裂特性的了解。靶向DNA损伤反应的放射增敏剂是克服治疗无效，防止肿瘤再生长的有前途的策略。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-023-01639-6

近日，来自波尔图葡萄牙肿瘤研究所的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Epigenetic regulation of TP53 is involved in prostate cancer radioresistance and DNA damage response signaling”的文章，该研究揭示了p53作为DNA损伤修复中信号转导中介的理解，以及表观遗传靶向对PCa放射增敏的影响。

体外放射治疗(RT)是前列腺癌(PCa)的主要一线治疗方法，近年来取得了显著的进展。然而，RT耐药性可能会出现，并在最糟糕的情况下导致长期复发或疾病进展。因此，为PCA放射增敏发现新的靶点至关重要。

在本研究中，研究者建立了一个辐射抵抗的PCa细胞系，并发现P53在辐射抵抗的PCa细胞中高表达，以及在接受RT治疗的复发/疾病进展的PCa患者中也是如此。机制剖析表明，RT可通过表观遗传调控促进P53的表达。

具体地说，在抗辐射的PCa细胞中，由于KDM6B活性的增加，在TP53基因启动子上的H3K27me3的占有率降低。此外，P53对于长时间分割照射诱导的应激诱导的DNA损伤信号反应和细胞恢复是必不可少的。值得注意的是，GSK-J4抑制KDM6B显著降低了P53的表达，从而减弱了PCa细胞的辐射抵抗表型，并阻碍了体内3D肿瘤的形成。