Science：新的分子策略实现抗MRSA天然产物Spiroaspertrione A的人工完整合成

一种称为Spiroaspertrione A的化合物分子是一种由真菌 Aspergillus sp. TJ23 天然产生的复杂多环化合物。该分子于2017年首次被分离出来，因其在对抗耐药细菌并恢复其对现有抗生素敏感性方面的潜力而迅速引起科学界关注。

科学家们现已找到一种方法，能够以每克成本不足1欧元的手性池构成单元——(+)-enoxolone为起始原料，通过16个步骤实现该分子的全合成。这项合成技术发表在《科学》杂志上。

金黄色葡萄球菌通常悄无声息地生活在人类的皮肤和鼻腔中。它通常无害，但一旦转为侵袭性，就会引发败血症、肺炎以及许多院内感染等危险疾病。真正令人担忧的是其对抗生素日益增长的耐药性，这可使可治疗的感染转变为致命威胁。

仅在2021年，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA ）就导致了全球13万人死亡。一种有前景的抗耐药性方法是使用像(−)-spiroaspertrione A这样的小分子，因为这种化合物分子能使MRSA重新对现有药物敏感。自发现其治疗特性以来，科学家们一直试图开发有效的策略在实验室中合成该分子。

科学家们遇到的主要瓶颈在于形成该分子的spirobicyclo[3.2.2]nonane核心结构。为了构建这个螺双环骨架，必须在C8和C2′位形成季碳中心。然而，构成该分子的多环骨架高度官能团化，形成了一个紧密的笼状结构，阻碍了进一步的修饰。它阻止化学基团接近反应位点并推动反应进行。

为了克服这些结构障碍，研究人员进行了狄尔斯-阿尔德环加成反应（Diels-Alder cycloaddition），随后是一个关键的二乙烯基环丙烷重排反应。他们没有在已经拥挤的骨架上添加基团，而是创建了一个灵活的前体分子，并将其加热至180°C。这种加热触发了原子重排，一步形成了笼状的spirobicyclo[3.2.2]nonane核心，该机制得到了密度泛函理论计算的进一步支持。

一旦目标分子的核心结构就位，研究人员便开始在精确位置仔细添加氧和其他官能团。通过一系列氧化反应，他们生成了一种醛，随后该醛被转化为(−)-aspermerodione。当该化合物与碱一起加热时，它发生了让环闭合的分子重排，生成了最终产物——(−)-spiroaspertrione A。

尽管最终产率仅为2.3%，相当低，但这项研究成功地从廉价、市售的前体出发，完全合成了这种抗MRSA化合物。

研究人员指出，通过这个过程，他们能够更深入地了解该天然产物家族中其他分子的结构。这些发现可指导设计新的化合物，使耐药细菌重新对现有药物敏感。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wenbo Huang et al, The total synthesis of (−)-spiroaspertrione A: A divinylcyclopropane rearrangement approach, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adz7593.