Science：干扰素“黑化”记，线粒体RNA泄露如何帮肿瘤逃过免疫追杀？

免疫治疗是过去十几年肿瘤领域最令人振奋的突破之一，以抗PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂，首次让黑色素瘤等难治肿瘤有了长期缓解的可能。但一个尴尬的现实是，相当一部分患者从一开始就无效，另有一部分患者起初有效、随后耐药；干扰素本是免疫系统对抗肿瘤的“先头部队”，却在这一耐药过程中扮演了耐人寻味的角色：急性、短暂的干扰素信号有助于清除癌细胞，而长期、慢性的干扰素暴露反而会营造免疫抑制环境，帮肿瘤生长，这种“好人变坏”的现象长期困扰着肿瘤免疫学界，也是许多免疫治疗失败的隐性推手。

日前，一篇发表在国际杂志Science上题为“Chronic type II interferon promotes tumor growth via mitochondrial RNA-induced type I interferon and prostaglandin synthesis”的研究报告中，来自索尔克研究所等机构的研究人员通过研究首次把这一转变与线粒体联系了起来。研究者Shadel的实验室长期研究线粒体如何通过释放遗传物质激发干扰素反应，而这一次，他们反过来问：干扰素如何影响线粒体？癌症恰好是追问这个问题的理想系统，因为干扰素在抗癌过程中举足轻重。

文章中，研究人员先给黑色素瘤细胞分别施加急性或慢性的I型、II型干扰素刺激，急性暴露下，线粒体几乎无动于衷；但慢性暴露后，线粒体的能量功能出现了可测量的改变。随后，他们把经过慢性II型干扰素处理的黑色素瘤细胞移植到小鼠体内，结果出人意料：肿瘤生长不但没有被抑制，反而增强了。

接下来，研究人员着手拆解背后的细胞机制，他们发现，慢性II型干扰素会促使线粒体RNA（mtRNA）从线粒体逃逸到细胞质中。对于细胞而言，线粒体RNA出现在不该出现的地方，无异于“内鬼”现身，于是先天免疫信号被激活，细胞开始产生I型干扰素。I型与II型干扰素随后联手，上调环氧合酶2（COX-2）的表达，进而增加生物活性脂质—前列腺素E2（PGE2）的合成。PGE2正是一种能够抑制抗癌免疫反应的免疫抑制分子。

这就形成了一个隐蔽的促肿瘤通路：慢性II型干扰素→线粒体双链RNA泄露→I型干扰素应答→COX-2升高→PGE2增加→免疫抑制→肿瘤生长。研究人员进一步追问：如果切断PGE2的合成，能否逆转局面？他们在小鼠黑色素瘤细胞中阻断了PGE2的合成，结果免疫系统重新“看见”并攻击了癌细胞。更关键的是，在原本对anti-PD-1治疗耐药的模型中，阻断PGE2后，10只小鼠中有9只肿瘤完全消退且未复发。这意味着，这条“线粒体RNA—干扰素—前列腺素”通路不仅是慢性干扰素促肿瘤的机制解释，还可能成为攻克免疫治疗耐药的可操作靶点。

研究者表示，这项研究的亮点包括：慢性II型干扰素通过线粒体双链RNA的胞质释放，诱导I型干扰素应答；I型与II型干扰素协同增强COX-2表达与PGE2合成；PGE2介导免疫抑制，推动肿瘤在慢性干扰素环境下生长；阻断PGE2合成可恢复免疫系统对肿瘤的攻击，并逆转anti-PD-1耐药，这些发现把线粒体信号功能正式纳入肿瘤免疫研究的视野，也解释了为何干扰素在不同时间尺度上表现出截然相反的作用。

从临床角度看，免疫治疗耐药仍是黑色素瘤等肿瘤治疗中的主要瓶颈，该研究并未提出可直接用于患者的疗法，但指出了一个明确的干预方向：及时抑制I型干扰素信号或阻止线粒体RNA释放，可能有助于维持抗肿瘤免疫。同时， COX-2抑制剂与现有免疫检查点治疗的联合，也值得在更接近临床的模型中进一步验证，需要强调的是，这些结论目前主要来自细胞与小鼠模型，距离人体应用仍有距离。

干扰素的“双面性”并非新问题，但这项研究给出了一个此前未被充分认识的机制解释：线粒体RNA的泄露，是慢性干扰素信号从抗癌转向促癌的关键一环，线粒体不再只是细胞的能量工厂，它释放的遗传物质还能重塑肿瘤微环境的免疫格局；理解这一过程或能让免疫治疗在更多患者身上走得更远。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Melissa A. Johnson,Siva Karthik Varanasi,Kailash Chandra Mangalhara，et al. Chronic type II interferon promotes tumor growth via mitochondrial RNA-induced type I interferon and prostaglandin synthesis, Science (2026). DOI:10.1126/science.aec0002.