36岁战胜12种癌症！1/80亿基因突变改造了免疫系统，进化出杀死癌细胞的能力

X女士姓甚名谁，因隐私保护，不便透露，但确有其人。在Science发表的论文中，称其为先证者。先证者指在对某个遗传性状进行家系调查时，其家系中第一个被确诊的那个人。从这个称谓中，我们就能够知道X女士多舛的命途与基因和遗传有关。

X女士出生于1986年，时年其母亲26岁，父亲30岁，均健康且非近亲。X女士为足月顺产，但出生时体重、身长低于平均值，新生儿评分为9分（满分10分）。X女士有小头畸形，在出生的头几个月，发育迟缓和轻度精神运动迟缓很明显。但在2017年的体检中，没有发现X女士有精神发育迟滞、肌张力减退、癫痫发作、早衰特征或免疫缺陷的证据。

2岁时，X被诊断出左侧耳道胚胎性横纹肌肉瘤Ⅲ期，并接受了放化疗；15岁时，在X股骨、肱骨和尺骨中发现了数个软骨瘤的骨块。同年，诊断出IB期透明细胞宫颈癌伴宫颈外管和宫颈管受累，但无人乳头瘤病毒感染证据，并进行了子宫切除术、双侧附件切除术、近距离放射治疗和外部放射治疗；20岁时，诊断出左侧腮腺的多形性腺瘤，并行手术切除术；21岁时，诊断出低级别梭形细胞肉瘤，接受了左侧乳突切除术和左侧腮腺切除术；21-24岁期间，相继手术去除了几个发育不良痣、一个乳腺脂肪瘤和一个毛母细胞瘤；24岁时，由于多结节性甲状腺肿进行了半甲状腺切除术；26岁时，对一个含有黏膜内腺癌的结肠腺瘤进行息肉切除术；28岁时，切除了一个pT3N0M0直肠腺癌和另一个管状腺瘤；在28岁至36岁，X一直没有出现其他相关病症。

X女士的高频患癌，且癌症类型层出不穷，不仅让她的父母产生了疑虑，也让她的医生大为震惊。医生觉得有必要对X女士的家族遗传史进行调查，结果发现其母系家族中的女性似乎都很难有孩子：外婆怀孕7次，其中2次自然流产，1次死产且为男孩；1位阿姨连续4次不明原因流产；姐姐在17岁那年，确诊1型糖尿病，婚后经历了3次早期流产。在癌症方面，X女士的叔叔，55岁时确诊结直肠癌；母亲在45岁时确诊左乳浸润性导管癌Ⅲ期，雌孕激素受体阳性，HER2阴性。但是，这些家族史并不能解答X为什么高频患癌。

图1 X女士的形态学特征和家庭成员的DNA测序（图源：[1]）

在X女士及其家人的许可下，由西班牙国家癌症研究中心领导的一个国际研究小组采集了X女士及其亲属的血液样本，并使用多细胞测序以期找到遗传性肿瘤等相关基因。但是，结果让研究人员大失所望，没有找到遗传性肿瘤的相关基因。考虑到多细胞测序只测了细胞的“平均分”而没有纳入细胞的异质性，研究人员调整策略，使用单细胞DNA测序来观察数千个单个细胞内的基因突变。

最终，研究人员发现了一些奇怪的东西：X女士有一种独一无二的基因（MAD1L1）突变，使她更容易患癌症。X女士的父母虽无血缘关系，却都有MAD1L1等位基因突变，综合导致X女士获得了MAD1L1纯合突变。在MAD1L1基因的两个拷贝中都发生了突变，这在人类中见所未见。X女士是迄今有文献报告的首例MAD1L1纯合突变者。

MAD1L1在细胞有丝分裂、增殖过程中发挥着重要作用。一旦突变会导致细胞染色体数量异常，并造成细胞过度复制。在X身上，MAD1L1纯合突变导致细胞复制功能障碍，并产生了具有不同数量染色体的细胞。研究人员推测X女士患有镶嵌杂色非整倍体（Mosaic variegated aneuploidy，MVA）综合征。

通常在人类身体的每个细胞的细胞核内都有23对染色体，在每一对染色体中，一个来自人的母亲，另一个来自人的父亲。患有MVA的人在不同的细胞中有不同数量的染色体，就像不同颜色的瓷砖马赛克一样。这种情况可能是由几种不同的基因突变引起的。MVA患者经常会出现发育迟缓、小头畸形（儿童的头部比正常人小）、智力障碍和其他先天性缺陷，也易患癌症。但是X没有智力障碍，并且过着相对正常的生活。

MAD1L1纯合突变会导致胚胎和神经系统发育异常，造成不孕不育、流产、胚胎停育等，动物实验发现对小鼠胚胎是致命的。但X不仅顺利出生，也没有显著智力缺陷，这让研究人员感到不可思议。此项研究的负责人Marcos Malumbre表示：“我们仍然不明白这个人是如何在胚胎阶段发育的，又如何在这些病症下存活的。”

针对X女士免疫系统的变化，此项研究第一作者Carolina Villarroya表示：“A女士的免疫反应似乎因基因突变而变强。MAD1L1纯合突变刺激免疫系统，诱导细胞自主反应。其血浆中特定细胞因子和炎症水平都较高。”Marcos Malumbre表示：“我们有个猜测。MAD1L1纯合突变导致机体不断产生异常细胞。慢慢地，免疫系统能识别染色体数目错误的细胞，形成慢性防御反应。70%的癌症伴有染色体异常。基于这一发现，我们或能利用非整倍性的免疫增强，开启癌症临床治疗新研究。”