《自然》：颈面部按摩，有望抗击AD？科学家发现，特定力道刺激颈/面部浅表淋巴管，可增加脑脊液引流，加速大脑废物清除

这篇发表在《自然》杂志上的论文来自韩国基础科学研究所（IBS）Gou Young Koh团队[1]，这个团队在研究脑脊液（CSF）引流上可谓非常权威，这已经是他们近几年发表的第三篇《自然》了。

研究者们通过示踪研究搞清楚了从脑周围蛛网膜下腔到颈部淋巴结的脑脊液流动路径，发现大量脑脊液会流经颈部浅表淋巴管，隔着皮肤向其施加一定的机械力按摩，能够显著增加老年小鼠/猕猴的脑脊液流出，增幅高达数倍。

众所周知，脑脊液负责排出脑内各种“废料”，其中也包括β淀粉样蛋白等阿尔茨海默病（AD）病理蛋白，增强脑脊液清除或有助于神经退行性疾病的预防和治疗。

关于大脑内的脑脊液如何流动，其实科学家们2个世纪前就在研究了。1875年，一项里程碑研究发现了脑脊液从脑膜淋巴管向头颈部淋巴管的流动[2]。随后的百余年中，科学家们通过各种方式详细表征了从蛛网膜下腔（SAS）到颈部淋巴管的脑脊液流动轨迹。

2019年，Gou Young Koh团队在《自然》发表论文，首次揭示基底脑膜淋巴管是脑脊液引流的主要途径，并发现年老小鼠的这一途径存在严重结构缺陷，从而阻碍了脑脊液清除[3]。

2024年，团队再发《自然》[4]，这次他们发现了位于鼻腔的独特鼻咽部淋巴丛，这是脑脊液从筛状板淋巴管排出至颈深淋巴结的主要枢纽。在这篇论文中，研究者们同样发现衰老会导致鼻咽淋巴丛的萎缩，而通过药物激活颈深淋巴转运能够显著改善衰老导致的脑脊液排出障碍。

当时研究者们就在计划寻找有没有能够刺激颈部淋巴管的机械方式，但是颈深淋巴管的位置还是太不好了，很难通过无创的方式形成足够的刺激。

这次，研究者们重新检查了小鼠大脑的脑脊液引流途径，通过Prox1-GFP标记淋巴管内皮细胞，以TMR-葡聚糖为荧光示踪剂追踪了脑脊液流动。注射进小鼠SAS的示踪剂首先进入基底脑膜淋巴管，随后通过眶周、嗅部、鼻咽和硬腭淋巴管，最终通过颈部浅表淋巴管（scLV）流向下颌下淋巴结。这一路径在生理结构更接近人类的猕猴中也得到了验证。

实验中，研究者发现，其实流经scLV的脑脊液相当的多，基本和颈深淋巴管对半开了。看名字里带浅表二字你就知道，相对颈深淋巴管，scLV离皮肤近多了，或许就是理想的干预对象。

研究者开发了一种专用的机械刺激装置，可自由设置机械力大小和刺激方式。实验中采用了0.0-0.02 kgf和0.04-0.08 kgf两种量级的机械力。有趣的是，研究者发现，大力“按摩”效果其实并不好，甚至可能会导致脑脊液引流减少。

研究者尝试了几种不同的按摩位置和频次的组合，发现低幅度机械刺激能够显著增加下颌下淋巴结中的荧光强度，最高可达对照组的3倍以上，显著加速了SAS的脑脊液清除率。

衰老小鼠流经scLV的脑脊液显著减少30%。经转录组学分析显示，scLV一氧化氮信号受损，或许因此影响了淋巴管的正常功能。而机械刺激能够改善衰老小鼠的scLV脑脊液引流障碍，使其恢复到与年轻小鼠一致的水平。

此外，研究者持续4天给小鼠进行了低幅度刺激，发现这不会改变scLV本身的收缩参数，目前来看这种方法的安全性是比较高的。

研究者正准备调查scLV参与的这一引流途径在不同大脑疾病患者中是如何改变的，以便设计出合适的治疗方案。不过也要注意，从实验结果来看，“按摩”的强度需要精心设计，强度过高可能会适得其反，实操方案可能还有不少要考虑的地方。

参考资料：

[1]Jin, H., Yoon, JH., Hong, S.P. et al. Increased CSF drainage by non-invasive manipulation of cervical lymphatics. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09052-5

[2]Key， A. & Retzius， G. Studien in der Anatomie des Neuronsystems und des Bindegewebes： 1. Hälfte Vol. 1 （Samson & Wallin， 1875）.

[3]Ahn, J.H., Cho, H., Kim, JH. et al. Meningeal lymphatic vessels at the skull base drain cerebrospinal fluid. Nature 572, 62–66 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1419-5

[4]Yoon, JH., Jin, H., Kim, H.J. et al. Nasopharyngeal lymphatic plexus is a hub for cerebrospinal fluid drainage. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06899-4