Science：中美科学家携手开发出一种基于蛋白的人工神经网络

在一项新的研究中，来自中国西湖大学和美国加州理工学院的研究人员在活细胞内设计了一种基于蛋白的系统，可以处理多种信号并根据这些信号做出决策。相关研究结果发表在2024年12月13日的Science期刊上，论文标题为“A synthetic protein-level neural network in mammalian cells”。

他们还引入了一个独特的术语“perceptein（感知蛋白）”，该名称由蛋白和感知机（perceptron）组合而来。感知机是一种基本的人工神经网络概念，通过将输入特征映射到输出决策来有效地解决二元分类问题。

通过将神经网络理论的概念与蛋白质工程相结合，“perceptein”代表了一种能够在蛋白水平上进行分类计算的生物系统，类似于一种基本的人工神经网络。这种“perceptein”回路可以对不同的信号进行分类并做出相应的反应，例如决定存活或经历程序性细胞死亡。

细胞自然地处理多种分类线索，如压力和发育信号，以启动具有不同结果的细胞功能。免疫细胞根据它们检测到的信号对威胁做出反应。p53信号通路决定了是修复损伤还是自我毁灭来预防癌症。

科学家们一直在努力构建可以复制细胞内这种决策过程的人工系统。大多数现有的尝试都依赖于DNA或RNA，这可能很慢，也不太直接。这些作者用蛋白、从头合成的蛋白异源二聚体和工程蛋白酶构建了他们的决策回路，而不是基于DNA的系统。

通过构建以特定方式结合在一起的蛋白对，这些蛋白排列成perceptein网络，在那里，一些蛋白激活自己并抑制其他蛋白。这确保了当存在多个信号时，只有最强的信号会触发反应，而忽略较弱的信号。

在这项新的研究中，这些作者发现perceptein回路可以通过可调的决策边界区分信号输入，从而提供了在没有转录调控的情况下控制复杂细胞反应的可能性。

他们组装了形成完整的双输入双输出回路所需的六种perceptein蛋白成分和两种输入蛋白。他们选择了两种著名的蛋白酶：裂解烟草蚀纹病毒蛋白酶（split tobacco etch virus protease）和烟草脉斑驳病毒蛋白酶（tobacco vein mottling virus protease），并以控制蛋白酶切割和降解的方式将它们融合在一起。

双输入比较器的化学反应网络

为了测试perceptein回路的激活，他们设计了一种稳定的人类胚胎肾脏报告细胞系。该细胞系包含一种同时表达两种荧光蛋白——Citrine和mCherry的构造体。

每种荧光蛋白都标记有一个切割激活的N-degron（降解信号），该降解信号特异于perceptein回路中两种输入蛋白酶之一。当相应的蛋白酶处于活性状态时，它会切割这个N-degron，减少荧光。这种设置使得他们能够根据荧光水平直观定量地评估活性。他们证实，每种蛋白酶变体都特异性地减少了其靶报告基因的荧光。

进一步的验证步骤表明，输入蛋白正确地重组了它们的靶蛋白酶。通过改变perceptein蛋白成分水平，他们可以有效地微调决策结果，即使在输入时间变化或引入噪声的情况下，性能仍然很强。

为了展示实际应用，这些作者将perceptein回路的输出连接到caspase-3凋亡通路。这种连接使得perceptein回路能够根据特定的输入条件触发细胞死亡，将基于荧光的输出转化为细胞的生死决定。

这项研究证明了使用合成蛋白在哺乳动物细胞中构建人工神经网络启发回路以进行复杂信号分类的可行性。这些回路在可编程疗法中具有潜在的应用，在这类疗法中，细胞可以通过定制的输出对疾病特异性信号做出反应，如选择性凋亡或其他细胞反应。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Zibo Chen et al. A synthetic protein-level neural network in mammalian cells. Science, 2024, doi:10.1126/science.add8468.

Introducing perceptein, a protein-based artificial neural network in living cells
https://phys.org/news/2024-12-perceptein-protein-based-artificial-neural.html