Nat Immunol：曹炬/徐昉团队揭示脓毒症免疫异质性的细胞模式及分子机制

脓毒症是危重患者最致命的多因素综合征之一，其复杂性与异质性一直是生物医学研究的核心难题。脓毒症发生与进展受多重因素调控，包括病原类型、感染部位、宿主年龄、基础健康状况及免疫稳态等。

在这些影响因素之中，解剖感染来源不仅决定致病菌谱与器官损伤模式，更深刻影响免疫细胞活化与炎症信号通路，是造成脓毒症临床异质性和治疗反应差异的关键驱动因素。然而，针对不同解剖感染来源（如腹部、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织及中枢神经系统）及年龄层（成人与儿童）差异的脓毒症系统性研究仍然有限，导致脓毒症免疫异质性的核心机制尚未得到充分阐明，从而制约了精准免疫分型与个体化干预策略的建立。

2025年12月3日，重庆医科大学附属第一医院医学检验科曹炬教授团队、重症医学科徐昉教授团队在Nature Immunology杂志上发表了题为Single-Cell Multiomic Landscape Reveals Anatomical-Specific Immune Features in Adult and Pediatric Sepsis的研究论文。该研究整合了 738,002 个来源于外周血 PBMC 的单细胞多组学数据，构建了目前规模最大的脓毒症单细胞免疫图谱，从解剖感染来源和年龄层两个维度系统解析免疫反应差异，揭示不同感染部位和宿主年龄如何共同驱动脓毒症的免疫异质性。

研究通过整合单细胞转录组（scRNA-seq）、TCR/BCR测序、CITE-seq、bulk RNA-seq及血浆蛋白组（Olink）等多层组学数据，并结合11个外部单细胞数据集与独立临床验证队列，描绘出跨感染部位、跨年龄的高分辨免疫反应全景，识别了潜在的生物标志物和干预靶标，为理解脓毒症免疫抑制机制和开发精准干预策略提供了新的理论框架。

在成人脓毒症中，研究团队发现一种NR4A2+中央记忆型CD4+T细胞亚群在腹部、呼吸道及皮肤感染引发的脓毒症中显著富集，呈现免疫衰竭特征，其高表达与不良预后密切相关。小鼠功能实验表明，CD4+T细胞特异性敲除Nr4a2可显著改善生存并减轻多器官损伤，而过表达Nr4a2则加重病情，确立了NR4A2作为调控T细胞功能障碍的关键因子。

与此同时，研究发现具有杀伤功能的CD8+T、NK与NKT细胞中均存在一群以CCL3、CCL4、TNF与IFNG等促炎因子上调为特征的亚群，该CCL4+的CD8+T、NK与NKT细胞在腹部及呼吸道感染引发的脓毒症中显著扩增，提示CCL3、CCL4、TNF与IFNG等促炎因子可能是构成腹部及呼吸道感染来源脓毒症高炎症反应的核心反应介质。

单核细胞分析进一步揭示五个主要亚群，其中RETN+亚群与先前的报道一致，显示其与免疫抑制及不良预后相关，IFITM1+亚群富含干扰素反应基因并在呼吸道感染引发的脓毒症中活化最强，而TLN1+亚群在泌尿源性脓毒症中显著上调，提示泌尿来源脓毒症中靶向该群以黏附迁移为特征的单核细胞，是未来重要的诊疗研究方向。

而在儿童脓毒症中，研究团队发现一种独特的增殖型单核细胞亚群（CD14+MKI67+），主要富集于呼吸道感染病例，表现出显著的细胞周期活性和氧化磷酸化通路增强，提示儿童在脓毒症免疫反应中存在独特的应答机制。该发现揭示处于发育期的儿童免疫系统在脓毒症中的特异性调控模式，为理解宿主免疫成熟与感染易感性提供了新的生物学视角。

此外，研究整合了来自419名个体、约169万细胞的外部单细胞数据与MARS/GAinS研究的芯片数据，并在独立验证队列（包括122例成人与42例儿童患者）中，通过流式细胞术、qPCR 与 ELISA 对关键免疫亚群进行验证。结果一致支持NR4A2+CD4+T细胞和CCL4+的CD8+T、NK与NKT细胞亚群在腹部、呼吸道及皮肤感染引发的脓毒症免疫失衡中的核心作用。

以上结果揭示了不同解剖感染来源的成人脓毒症在免疫通路与细胞驱动机制上的本质差异，为基于免疫图谱解码的治疗诊断标志物开发与精准干预策略建立提供了重要理论基础和数据资源。

该研究由重庆医科大学附属第一医院医学检验科叶倩博士后、医学检验科赖晓霏教授、呼吸与危重症医学科刘煜亮教授、重症医学科张正涛博士后、重庆医科大学附属儿童医院重症医学科符跃强主任医师为共同第一作者。重庆医科大学附属第一医院医学检验科曹炬教授与重症医学科徐昉教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02345-x