研究揭示凋亡产气的生理学意义和作用机制

中山大学光华口腔医学院·附属口腔医院施松涛教授团队和中国科学院生物物理所陈畅团队在国际权威杂志Cell Metabolism发表了题为“Apoptosis releases hydrogen sulfide to inhibit Th17 cell differentiation”的论文。该研究提出细胞凋亡是机体硫化氢稳态的重要来源，细胞凋亡来源的硫化氢发挥抑制Th17细胞异常分化的作用，并首次提出干细胞来源的凋亡囊泡能够自主产生硫化氢，发挥治疗红斑狼疮疾病的作用。

此研究利用细胞凋亡缺陷的MRL/lpr和Bim-/-小鼠模型发现，细胞凋亡缺陷引起机体多器官硫化氢水平的降低，后者与Th17细胞异常分化造成的器官炎症性损伤相关。化学性凋亡诱导可上调硫化氢水平，缓解凋亡缺陷小鼠的器官损伤并改善免疫功能，从而证实细胞凋亡是机体硫化氢气体分子的重要来源。机制上，构建硫化氢介导的巯基化修饰Th17细胞蛋白组学，筛选出下游关键蛋白靶点硒蛋白15（Selenoprotein F，Sep15）以及关键修饰位点C38。通过位点突变技术，硫化氢对Sep15C38A Th17分化作用减弱。这表明，Sep15C38是硫化氢抑制Th17异常分化的关键靶点和位点。进一步通过Co-IP和磷酸化修饰蛋白检测发现，Sep15通过调控STAT1/STAT3蛋白的磷酸化和入核，从而发挥抑制Th17细胞分化的作用（图1）。另外，本项目进一步验证了细胞凋亡具有传承作用，干细胞来源的凋亡囊泡中具有自主产生硫化氢的作用，且该作用与其治疗红斑狼疮的效果密切相关。

图1. 硫化氢通过 Sep15/STAT1/STAT3 轴抑制Th17细胞分化

该研究表明细胞凋亡是机体硫化氢稳态的重要来源，并且筛选出Th17细胞上关键的硫化氢受体蛋白Sep15，同时提出凋亡囊泡自主产生硫化氢气体是其发挥治疗作用的新机制。本课题阐明生命过程中“落红不是无情物，化作春泥更护花”的思想（图2），并被选为Cell Metabolism杂志2024年第一期的封面论文。

图2. “落红不是无情物，化作春泥更护花”的思想

这项工作得到了国家重点研发计划、“珠江人才”创新团队项目和国家自然科学基金支持。中山大学附属口腔医院施松涛教授、中国科学院生物物理研究所陈畅研究员为本论文通讯作者，中山大学附属口腔医院博士后欧乾民、中国科学院生物物理研究所高级工程师乔新华、中山大学附属口腔医院博士生李政诗为论文共同第一作者。