Nat Commun：特殊的肠道微生物通路或能作为改进人类心脏病疗法的潜在靶点

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Gut microbe-generated phenylacetylglutamine is an endogenous allosteric modulator of β2-adrenergic receptors”的研究报告中，来自克利夫兰诊所等机构的科学家们通过研究揭示了肠道微生物组如何与机体细胞相互作用来引起心血管疾病；文章中，研究者发现，由肠道菌群所产生的废物，随后在肝脏中被吸收从而形成的苯乙酰谷氨酰胺（PAG，phenylacetylglutamine），一旦进入机体循环，就会与心脏细胞上的β-2肾上腺素能受体以此前未发现的位置发生相互作用。

PAG能与β-2肾上腺素能受体相互作用从而影响心肌细胞收缩的力度，研究人员认为这一过程或许会导致心力衰竭，在临床前模型中，此前被认为与信号活性无关的β-2肾上腺素能受体的突变部分就会阻止PAG抑制受体的功能，此前研究人员通过研究发现，受试者机体中PAG循环水平的升高往往与其患心力衰竭的风险增加有关，且会导致心力衰竭患者的预后较差。他们还发现，肠道微生物的PAG信号通路与多种心力衰竭相关特征和心血管疾病风险存在和机制样的关联，新的研究发现或许能让研究人员更接近于治疗性地靶向作用这一通路从而开发出改进型疗法来治疗或预防心力衰竭。

一种常用的治疗心力衰竭和血压的心脏药物就是能靶向作用机体“战斗或逃跑”反应的β阻滞剂，这种关键的反应是由β肾上腺素能受体所控制的，其是生存的基础，但随着时间推移，反复的“战斗或逃跑”反应就会导致机体心脏发生慢性损伤，从而导致心力衰竭发生。能减缓心脏压力的标准疗法就是使用β-阻滞剂药物，其能作为β-2肾上腺素能受体的开关，为了激活这种“战斗或逃跑”反应，诸如肾上腺素这样的激素就会直接与β-2肾上腺素能受体的定制槽结合，就好像钥匙滑进锁中一样。β-阻滞剂也能被设计成相同的锁孔，从而防止肾上腺素和其它激素与β-2肾上腺素能受体结合，这反过来就会导致心率减慢，从而减轻心脏的压力并能打开血管。

此前研究人员发现，机体中循环的PAG水平与心力衰竭的存在和严重程度指数直接相关，PAG能直接促进心力衰竭相关特征出现，包括心跳减弱等；通过在临床前模型中应用常见的β-阻滞剂，PAG对心力衰竭相关特征的不良影响就会被逆转，从而就会增强PAG、心力衰竭和β肾上腺素能受体之间的关联。

特殊的肠道微生物通路或能作为改进人类心脏病疗法的潜在靶点

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-50855-3

当前研究中，研究人员深入分析了PAG如何与我们的β肾上腺素能受体之间的相互作用，研究者Prasenjit Saha博士说道，我们突变了β-2肾上腺素能受体的多个不同区域，并测试了信号是否会与天然激素—肾上腺素一起发生，临床前测试结果表明，特定位置的突变或许会使得肾上腺素结合位点保持完整和功能，但突变受体则不再会被PAG负向调节。研究者Hazen指出，这些研究结果表明，β-2肾上腺素能受体或能被第二个PAG结合位点所调节，而该位点能作为肾上腺素信号通路的自定义“调光开关”；由于PAG能与受体相互作用的位置与主要的激素肾上腺素不同，因此研究者推测，其或许能单独靶向作用并阻断有害肠道微生物鄋产生的PAG信号，同时仍然允许机体天然的肾上腺素信号通过。

相关研究结果指出了一种全新的方法来开发能调节β-2肾上腺素能受体的药物，这种药物的调节要比目前市场上的药物更加细致，同时目前研究人员正致力于开发能靶向作用PAG信号通路及其与肾上腺素受体相互作用的药物，从而作为一种治疗人类心血管疾病的一种新形式。

综上，研究指出，β-阻滞剂能更有针对性地阻断来自肾上腺素受体的有害信号，但允许健康信号通过，这或许是一种治疗或预防机体心血管疾病风险的全新方法，也有望改善依赖于β-阻滞剂来减缓机体压力反应的患者的生活质量。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Saha, P.P., Gogonea, V., Sweet, W. et al. Gut microbe-generated phenylacetylglutamine is an endogenous allosteric modulator of β2-adrenergic receptors. Nat Commun 15, 6696 (2024).doi：10.1038/s41467-024-50855-3