Nature：中美科学家联袂揭示启动小鼠合子基因组激活的关键转录因子

在一项新的研究中，来自中国清华大学和美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现受精卵细胞---称为合子（zygote）---如何进行“重置”，从而使新形成的胚胎能够按照自己的遗传程序发育。相关研究结果于2023年7月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“OBOX regulates murine zygotic genome activation and early development”。论文通讯作者为清华大学生命科学学院研究员颉伟（Wei Xie）和加州大学戴维斯分校兽医学院研究教授Richard Schultz。

Schultz说，一段时间以来，人们已经知道，新受精的卵细胞的基因组是不活跃的，必须被唤醒。这一步骤被称为合子基因组激活（zygote genome activation）。Schultz说，“为了让胚胎发育，卵母细胞/卵子必须失去自己的身份，并通过制造新的东西来实现这一目标。我们如今知道了这种转变是如何发生的第一步。”

为了实现这种重置或唤醒过程，胚胎需要开始将 DNA 中的基因转录为信使 RNA（mRNA），然后再翻译成蛋白。第一批转录的基因将激活其他基因，以便执行使胚胎发育成完整的小鼠（或人类）的遗传程序。在此之前，人们还不知道这些首批主调控基因的身份。

RNA 聚合酶 II（Pol II）是将 DNA 转录为 RNA 的酶。然而，Pol II 本身是一种哑酶（dumb enzyme）。需要其他基因（称为转录因子）来指导 Pol II，以便它在正确的时间转录“正确的”基因。

在21世纪初，Schultz敏锐地发现，在卵细胞中休眠的母体mRNA中就有这些首批转录因子。休眠的母体mRNA是卵母细胞特有的，因为新合成的mRNA 不会像体细胞中那样被翻译成蛋白。

当卵母细胞成熟成为卵子时，这些休眠的母体mRNA 会被翻译成蛋白，然后执行这些蛋白的功能。这些作者意识到，启动合子基因组激活的信息将来自母体的休眠mRNA，它编码一种主转录因子。

OBOX1-8 被确定为候选基因

Schultz实验室与宾夕法尼亚大学的Paula Stein合作，确定了一个名为 OBOX 的庞大基因家族可能是候选基因。该基因家族由 8 个基因（OBOX1-8）组成。根据它们在早期发育过程中的表达谱，OBOX1、2、3、4、5 和 7 可能是候选基因。他们开始与清华大学的颉伟课题组合作，缩小候选基因的范围。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06428-3。

颉伟课题组利用实验室小鼠，敲除了所有可能的候选基因，然后系统地恢复了OBOX基因，确定了哪些基因对合子基因组激活至关重要。如果没有这些基因，胚胎发育就会在两到四个细胞阶段停止。

最有趣也是最出乎意料的是，这些 OBOX 基因的功能具有高度冗余性：敲除一个基因可以被另一个基因取代。Schultz说，这种冗余性很可能是由于这种转变如此重要而进化出来的。此外，这些作者还发现，OBOX 基因的功能是促进 Pol II 定位到正确的基因，从而开始激活合子基因组。

在小鼠体内，基因组激活发生在两细胞阶段。在人类胚胎中，基因组激活发生在胚胎经过几轮分裂形成八个细胞之后。一个悬而未决的问题是，这一过程在不同物种间的一致性如何，即类似 OBOX 的基因是否参与了人类的合子基因组激活过程。这项新的研究还对理解胚胎干细胞如何遭受重编程从而使它们能够发育成身体的任何组织具有启示意义。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Shuyan Ji et al. OBOX regulates murine zygotic genome activation and early development. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06428-3.

2. Hitting reset to start a new embryo
https://phys.org/news/2023-07-reset-embryo.html