Cell：从结构上揭示补体受体激活和信号转导耦合机制

在人体抵御有害入侵者的复杂过程中，补体系统发挥着关键作用。补体系统是人体先天性免疫反应的重要组成部分，而补体级联反应（complement cascade）的最终产物---过敏毒素 C3a 和 C5a---主要通过两种G 蛋白偶联受体（C3aR 和 C5aR1）发挥其生理和病理反应。然而，这两种受体的配体识别、激活和信号传导偏向的分子机制大多仍不清楚。

在一项新的研究中，来自美国南加州大学、印度、澳大利亚和瑞士的研究人员揭示了这些蛋白的奥秘。他们的研究有可能为开发针对一系列疾病的创新治疗铺平道路，包括严重的 COVID-19、类风湿性关节炎、神经退行性疾病和癌症。相关研究结果于2023年10月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Molecular basis of anaphylatoxin binding, activation, and signaling bias at complement receptors”。

补体级联反应是我们免疫反应的核心，它是在检测到潜在威胁时激活的一系列事件。这一过程会产生蛋白信使 C3a 和 C5a，进而激活细胞表面上的特定受体，引发一系列内部信号。这些受体（尤其是难以捉摸的 C5aR1）的确切机制一直是个谜。

这些作者利用先进的低温电镜（cryo-EM）技术，展示了由天然激动剂和合成激动剂激活的 C3aR 和 C5aR1 的九种低温电镜结构，揭示了补体过敏毒素不同的结合口袋拓扑结构，为受体激活和信号转导耦合提供了重要见解。他们还揭示了通过蛋白水解裂解末端精氨酸来抑制 C5a 炎症反应的自然发生机制的结构基础，以及一种C3aR 多肽激动剂引起的 G 蛋白信号传导偏倚。他们的研究阐明了补体过敏毒素受体的内部结构，有助于以结构为导向的药物发现，从而在一系列疾病中靶向这些受体。

论文共同通讯作者、南加州大学多恩西夫文理学院助理教授Cornelius Gati在谈到这些研究结果时指出，“这项新的研究为我们深入了解免疫系统中的一个重要受体家族提供了重要而全面的视角。”

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.020。

Gati补充说，这项研究提供的新见解为开发靶向这些受体来治疗多种疾病的药物提供了潜在的途径。

随着全球社会继续与影响数百万人的疾病作斗争，了解免疫系统的细微差别变得越来越重要。这项新的研究有助于加深对这一问题的理解，为今后旨在利用人体天然防御功能的研究奠定了基础。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Manish K. Yadav et al. Molecular basis of anaphylatoxin binding, activation, and signaling bias at complement receptors. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.09.020.

2. Unlocking secrets of immune system proteins: A potential path to new treatments
https://medicalxpress.com/news/2023-10-secrets-immune-proteins-potential-path.html