eLife: 为什么a-突触蛋白能够引起不同的病理结果
来源：本站原创 2020-10-01 05:27
蛋白的错误折叠和聚集是许多神经退行性疾病的常见病理特征，包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，克雅氏病和亨廷顿氏病。
2020年10月1日讯/生物谷BIOON/---蛋白的错误折叠和聚集是许多神经退行性疾病的常见病理特征，包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，克雅氏病和亨廷顿氏病。
先前的研究表明，α突触核蛋白具有朊病毒的特性，但是α突触核蛋白聚集体的差异是否解释了不同的病理机制尚不清楚。在最近的研究中，TMIMS的Suzuki及其同事阐明了一种可能的分子机制，以解释由不同的α突触核蛋白类型引起的不同病理特征。
首先，Suzuki及其同事制备了重组α-突触核蛋白单体，在存在或不存在盐的情况下以生理浓度对其进行搅拌，并生成了两种类型的α-突触核蛋白原纤维（+）和（-），两者均来自相同的单体。接下来，他们将α-突触核蛋白原纤维（+）和α-突触核蛋白原纤维（-）注入野生型小鼠的纹状体，一个月后，他们检查了磷酸化的α突触核蛋白沉积物的积累，类似于在患者大脑中观察到的。他们发现，α-突触核蛋白原纤维（-）在小鼠大脑中诱导了α-突触核蛋白异常沉积，而α-突触核蛋白原纤维（+）诱导的磷酸化α-突触核蛋白沉积很少。
为了进一步研究神经元中病理性α-突触核蛋白聚集体形成的差异，Suzuki及其同事比较了两种α-突触核蛋白菌株在原代小鼠皮层神经元中诱导种子依赖性α-突触核蛋白聚集的能力。他们观察到磷酸化的α-突触核蛋白（-）积聚急剧增加，而α-突触核蛋白原纤维（+）的积聚很少。他们还发现，在用α-突触核蛋白原纤维（-）处理的细胞中不仅泛素化了α-突触核蛋白，而且其他泛素化蛋白质也积聚，而在用α-突触核蛋白原纤维处理的细胞中泛素化蛋白质的积聚没有显著增加（+ ）。
Suzuki及其同事在存在这两种类型的α-突触核蛋白原纤维的情况下检查了蛋白酶体的活性，发现只有α-突触核蛋白原纤维（-）在体外明显抑制了蛋白酶体的活性。他们还研究了26S蛋白酶体与原纤维的相互作用，发现α-突触核蛋白原纤维（-）与纯化的26S蛋白酶体复合物共沉淀。这些结果表明，仅α突触核蛋白原纤维（-）与26S蛋白酶体相互作用并损害蛋白酶体活性。
接下来，Suzuki及其同事想阐明两种类型的α-突触核蛋白原纤维的结构差异。他们研究了这些α-突触核蛋白原纤维的核心区域和裸露区域，发现α-突触核蛋白原纤维（-）的核心区域较小，而α-突触核蛋白原纤维（+）的核心区域较大，延伸至C端区域。这表明与α-突触核蛋白原纤维（+）相比，α-突触核蛋白原纤维（-）具有淀粉样蛋白结构，其C末端区域更暴露。因此，他们认为α-突触核蛋白原纤维（-）的C端区域可能与26S蛋白酶体相互作用并削弱其活性。
根据朊病毒假说，疾病症状和病变的差异是由蛋白聚集体构型的差异引起的。因此，如果α-突触核蛋白是病毒性的，则α-突触核蛋白聚集体结构的差异应引起在各种α-突触核蛋白病中观察到的病变的差异。在这项研究中，Suzuki及其同事证实了两种结构不同的α-突触核蛋白菌株引起的病理不同，他们还发现这些α-突触核蛋白菌株抑制26S蛋白酶体活性的能力不同。在这项工作中值得注意的发现是，由相同单体在不同条件下形成的两种不同结构的原纤维之一抑制了蛋白酶体活性，而另一种则没有。这显然增加了异常α-突触核蛋白对蛋白酶体的抑制在病理中起作用的可能性。（生物谷 Bioon.com）
资讯出处：Why do structural differences in α-synuclein aggregates cause different pathologies?
原始出处：Genjiro Suzuki et al, α-synuclein strains that cause distinct pathologies differentially inhibit proteasome, eLife (2020). DOI: 10.7554/eLife.56825
先前的研究表明，α突触核蛋白具有朊病毒的特性，但是α突触核蛋白聚集体的差异是否解释了不同的病理机制尚不清楚。在最近的研究中，TMIMS的Suzuki及其同事阐明了一种可能的分子机制，以解释由不同的α突触核蛋白类型引起的不同病理特征。
（图片来源：Www.pixabay.com）
首先，Suzuki及其同事制备了重组α-突触核蛋白单体，在存在或不存在盐的情况下以生理浓度对其进行搅拌，并生成了两种类型的α-突触核蛋白原纤维（+）和（-），两者均来自相同的单体。接下来，他们将α-突触核蛋白原纤维（+）和α-突触核蛋白原纤维（-）注入野生型小鼠的纹状体，一个月后，他们检查了磷酸化的α突触核蛋白沉积物的积累，类似于在患者大脑中观察到的。他们发现，α-突触核蛋白原纤维（-）在小鼠大脑中诱导了α-突触核蛋白异常沉积，而α-突触核蛋白原纤维（+）诱导的磷酸化α-突触核蛋白沉积很少。
为了进一步研究神经元中病理性α-突触核蛋白聚集体形成的差异，Suzuki及其同事比较了两种α-突触核蛋白菌株在原代小鼠皮层神经元中诱导种子依赖性α-突触核蛋白聚集的能力。他们观察到磷酸化的α-突触核蛋白（-）积聚急剧增加，而α-突触核蛋白原纤维（+）的积聚很少。他们还发现，在用α-突触核蛋白原纤维（-）处理的细胞中不仅泛素化了α-突触核蛋白，而且其他泛素化蛋白质也积聚，而在用α-突触核蛋白原纤维处理的细胞中泛素化蛋白质的积聚没有显著增加（+ ）。
Suzuki及其同事在存在这两种类型的α-突触核蛋白原纤维的情况下检查了蛋白酶体的活性，发现只有α-突触核蛋白原纤维（-）在体外明显抑制了蛋白酶体的活性。他们还研究了26S蛋白酶体与原纤维的相互作用，发现α-突触核蛋白原纤维（-）与纯化的26S蛋白酶体复合物共沉淀。这些结果表明，仅α突触核蛋白原纤维（-）与26S蛋白酶体相互作用并损害蛋白酶体活性。
接下来，Suzuki及其同事想阐明两种类型的α-突触核蛋白原纤维的结构差异。他们研究了这些α-突触核蛋白原纤维的核心区域和裸露区域，发现α-突触核蛋白原纤维（-）的核心区域较小，而α-突触核蛋白原纤维（+）的核心区域较大，延伸至C端区域。这表明与α-突触核蛋白原纤维（+）相比，α-突触核蛋白原纤维（-）具有淀粉样蛋白结构，其C末端区域更暴露。因此，他们认为α-突触核蛋白原纤维（-）的C端区域可能与26S蛋白酶体相互作用并削弱其活性。
根据朊病毒假说，疾病症状和病变的差异是由蛋白聚集体构型的差异引起的。因此，如果α-突触核蛋白是病毒性的，则α-突触核蛋白聚集体结构的差异应引起在各种α-突触核蛋白病中观察到的病变的差异。在这项研究中，Suzuki及其同事证实了两种结构不同的α-突触核蛋白菌株引起的病理不同，他们还发现这些α-突触核蛋白菌株抑制26S蛋白酶体活性的能力不同。在这项工作中值得注意的发现是，由相同单体在不同条件下形成的两种不同结构的原纤维之一抑制了蛋白酶体活性，而另一种则没有。这显然增加了异常α-突触核蛋白对蛋白酶体的抑制在病理中起作用的可能性。（生物谷 Bioon.com）
资讯出处：Why do structural differences in α-synuclein aggregates cause different pathologies?
原始出处：Genjiro Suzuki et al, α-synuclein strains that cause distinct pathologies differentially inhibit proteasome, eLife (2020). DOI: 10.7554/eLife.56825
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