Nature：新研究发现炎症性肠病的主要原因

在一项新的研究中，来自弗朗西斯-克里克研究所、伦敦大学学院和帝国理工学院的研究人员发现了一种新的生物通路，它是炎症性肠病（IBD）及相关疾病的主要驱动因素，可以用现有药物来靶向这种生物通路。相关研究结果于2024年6月5日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2”。

目前，全球约有5%的人口、英国每十人中就有一人患有自身免疫性疾病，比如IBD（克罗恩病和溃疡性结肠炎的总称）。这些疾病也越来越常见，到 2022 年，英国将有超过 50 万 IBD 患者，比之前估计的 30 万人增加近一倍。尽管发病率越来越高，但目前的治疗方法并非对每一位患者都有效，而且由于人们对 IBD 的病因了解不全面，开发新药的尝试往往以失败告终。

在这项新的研究中，这些作者研究了“基因沙漠（gene desert）”一个不编码蛋白的DNA区域，其中该区域以前曾被认为与IBD和其他几种自身免疫性疾病有关。

他们发现这个基因沙漠中含有一个“增强子”，即一段能够提高基因制造蛋白数量的DNA序列。他们组发现，这种特殊的增强子只在巨噬细胞中活跃，其中巨噬细胞是一种已知在肠道疾病中很重要的免疫细胞，而且这种增强子能增强一种名为ETS2的基因，它的表达水平越高，患病风险越高。

通过基因编辑，这些作者发现ETS2对巨噬细胞中几乎所有的炎症功能都至关重要，其中包括几种直接导致IBD组织损伤的功能。令人震惊的是，只需增加静息性巨噬细胞中的ETS2数量，它们就会变成与来自IBD患者的炎症细胞非常相似的炎症细胞。他们还发现，以前与 IBD 相关的许多其他基因也是 ETS2 通路的一部分，这进一步证明了 ETS2 是导致 IBD 的主要原因。

将 ETS2 作为治疗靶点

阻断 ETS2 的特异性药物并不存在，因此这些作者寻找可能间接降低其活性的药物。他们发现已用于治疗其他非炎症性疾病的MEK抑制剂药物有望关闭ETS2的炎症效应。他们随后进行了测试，发现这些药物不仅能减轻巨噬细胞的炎症反应，还能减轻来自IBD患者的肠道样本中的炎症反应。由于MEK抑制剂会对其他器官产生副作用，他们目前正与LifeArc公司合作，寻找将MEK抑制剂直接递送到巨噬细胞的方法。

论文通讯作者、弗朗西斯-克里克研究所疾病遗传机制实验室组长James Lee说，“IBD通常在年轻人中发病，可导致严重症状，扰乱教育、人际关系、家庭生活和就业。我们迫切需要更好的治疗方法。以遗传学为起点，我们发现了一条似乎在IBD和其他炎症性疾病中发挥重要作用的通路。令人兴奋的是，我们证实可以利用药物靶向这一通路，如今我们正在研究如何确保这种方法在未来安全有效地治疗人类患者。”

图片来自doi:10.1038/s41586-024-07501-1

论文共同第一作者、弗朗西斯-克里克研究所博士生Christina Stankey说，“IBD和其他自身免疫性疾病非常复杂，有多种遗传和环境风险因素，因此找到其中的一种关键通路，并证明如何用现有药物关闭这一通路，是向前迈出的一大步。”

来自英国国家健康研究所（NIHR）生物资源的志愿参与者，不论是否患有IBD，都为这项研究提供了血液样本。

英国克罗恩病与结肠炎协会服务、宣传与证据部主任Ruth Wakeman说，“[英国]每年有超过25000人被告知患有IBD。克罗恩病和结肠炎是一种复杂的终身性疾病，目前尚无根治方法，但类似的研究正在帮助我们回答一些有关病因的重大问题。我们对IBD了解得越多，我们就越有可能帮助患者远离这些疾病。这项研究是令人兴奋的一步，我们有可能在未来的某一天让世界摆脱克罗恩病和结肠炎的困扰。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

C. T. Stankey et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07501-1.

Major cause of inflammatory bowel disease discovered
https://www.crick.ac.uk/news-and-reports/2024-06-05_major-cause-of-inflammatory-bowel-disease-discovered