PNAS：时机或许是可的松治疗炎症的关键

无论你是运动受伤、重复性劳损或者是膝关节疼痛，可的松制剂通常用来治疗急性炎症；诸如哮喘、糖尿病和慢性炎性肠病等慢性炎性疾病都能利用包含可的松或衍生药物的药物进行治疗，这是因为这些药物通常具有快速的抗炎性效应。然而，这些药物或许也有一定的缺点，其治疗效果往往是有限的，因为其在开始时往往非常有效，但在治疗过程中其所产生的有益效果往往会减少，此外，其还可能会产生严重的副作用，包括骨质疏松症、胃溃疡、对感染的易感性增加以及代谢性障碍等。

研究者表示，在使用这些制剂时重要的是限制和优化其使用方法，但什么时候是最佳的治疗窗口，以及什么时候使用可的松制剂是禁忌，这到目前为止，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Glucocorticoids regulate lipid mediator networks by reciprocal modulation of 15-lipoxygenase isoforms affecting inflammation resolution”的研究报告中，来自耶拿·弗里德里希·席勒大学等机构的科学家们通过研究阐明了一种重要的生化机制，其或能解释可的松制剂介导人类免疫细胞中的消炎效应，从而就为优化这些药物的使用铺平了道路。

在炎症反应的过程中，促炎性免疫反应首先会出现，包括M1巨噬细胞，其会产生促炎性信使物质（前列腺素和白三烯），进而诱导诸如发烧和疼痛等典型症状；几天后就会开始进入第二阶段，此时炎性消退；M2型巨噬细胞会越来越活跃，并产生消炎的信使物质，比如消退素（resolvins）。研究者Werner解释道，在细胞培养的研究中，我们能够证明可的松或能调节免疫细胞中特定酶类基因的活性，从而影响炎性过程；这样，可的松就能在M1巨噬细胞中诱导炎症消退素的形成，M1巨噬细胞出现较早，但在M2巨噬细胞中就会明显损伤这一功能，这样M2巨噬细胞就会出现地较晚。

时机或许是可的松治疗炎症的关键。

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2302070120

这种效应或许是由15-脂氧合酶（lipoxygenase enzymes）所调节，该酶在免疫细胞中以两种形式存在：15-脂氧合酶-1和15-脂氧合酶-2，研究者发现，可的松能上调早期炎性阶段中促炎性M1巨噬细胞中的15-脂氧合酶-2，这种酶能催化消退素的形成，从而阻断并解决炎症过程，而且这也是可的松产生积极作用的部分原因。同时，实验还表明，可的松能通过关闭15-脂氧合酶-1的功能来抑制消炎M2巨噬细胞中消退素的形成，这对于伤口的愈合至关重要；这或许就解释了为何在炎性疾病后期阶段使用可的松不再会导致疾病症状的缓解，甚至会适得其反并会抑制机体的再生过程。

当研究人员在基因调节水平上破译了这一机制后，他们在对来自患者样本的免疫细胞中进一步研究证实了这些影响效应，包括来自耶拿大学医院慢性炎性疾病患者（比如克罗恩病和溃疡性结肠炎等）以及由COVID-19所引起的严重急性炎症患者，其往往接受了可的松制剂的治疗，随后研究人员在给患者给药前后分别取其血液样本，检查其炎症参数和酶活性。研究者Benjamin Giszas说道，就好像在细胞培养实验中一样，我们能在接受可的松治疗的患者群体中检测到15-脂氧合酶-2的明显上调；本文研究结果意味着炎性疾病的治疗或能通过有时间限制地使用可的松以及新型基于15-脂氧合酶的治疗原则来得到改善，而且可的松所产生的副作用相对较小。

综上，本文研究结果解释了糖皮质激素所产生的消炎作用，并为优化糖皮质激素药物治疗以及促炎性介导子的产生提供了一定的机会。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zhigang Rao,Elena Brunner,Benjamin Giszas, et al. Glucocorticoids regulate lipid mediator networks by reciprocal modulation of 15-lipoxygenase isoforms affecting inflammation resolution, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2302070120