Immunity：COVID-19人类脑组织分析揭示了神经炎症与小胶质细胞-T细胞的相互作用

SARS-CoV-2引起的COVID-19是一种会引起多器官并发症的严重疾病，其中主要并发症包括急性感染期间可能出现的神经症状（67%的患者），但也可能在治疗结束后出现。COVID-19的一个显著神经症状是丧失嗅觉，病情较轻者存在头痛、疲劳、记忆障碍、呕吐、步态障碍、呼吸困难和昏迷等症状，表明这些现象均涉及了几个大脑区域，如嗅球和延髓等。最新研究表明SARS-CoV-2入侵可能通过嗅觉跨粘膜入侵进去嗅球，故可在脑组织中检测到SARS-CoV-2的存在。COVID-19在大脑中免疫激活的研究仅限于少数病例而研究，目前未有关于COVID-19患者大量脑组织免疫细胞群详细解剖的综合数据。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.06.002

COVID-19可引起严重的神经症状，但其潜在的病理生理机制尚不清楚。研究者使用流式细胞术对COVID-19患者死后的脑干和嗅球进行分析，以了解在高维单细胞水平所发生的局部免疫反应，并将其免疫图谱与非COVID-19呼吸衰竭、多发性硬化患者进行比较。结果观察到中枢神经系统中存在大量的免疫激活，并伴有明显的神经病理学（星形细胞增多、轴突损伤、血脑屏障渗漏），且在血管腔室富集的ACE2受体阳性细胞中检测出了病毒抗原。小胶质细胞结节和血管周围隔室是COVID-19特异性解剖免疫生态部分，具有丰富的活化CD8+T细胞的环境特异性细胞相互作用。本研究确定了与COVID-19神经病理学相关的先天性和适应性免疫细胞激活的神经炎症，并对潜在的治疗策略提出一定建议。

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本文通过对死于COVID-19患者中枢神经组织的细胞组成和免疫表型进行分析，发现一种由CD8+T细胞簇控制的深层免疫激活，并影响血管和细胞-小胶质细胞的串扰，且均表现在小胶质细胞结节的形成过程中。实验检测了多个靶向免疫点的表达，并应用于临床试验，这些靶点包括PD-1、PD-L1、CD38、CD39、Tim-3及TIGIT。PD-1的表达已在外周血中证明，PD-1/PD-L1通路较为关键，可观察到PD-1在CD8 T细胞上的高表达，特别是在小胶质结节中，以及PD-L1在紧密相互作用的小胶质结节簇上的高表达，这表明小胶质结节中T细胞的反应是主动调节的。但目前尚不清楚通过检查点阻断抗体增强适应性免疫是否有利于疾病的治疗，甚至预测更高的T细胞活化和免疫反应，尤其是在血管系统中也观察到PD-1阳性T细胞，这与受损的血脑屏障有关。

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考虑到COVID-19脑内免疫激活的原理，研究者想知道脑干中这种强大的免疫激活模式是否与组织破坏和神经元损伤有关。因此，他们分别量化了COVID-19患者和对照组大脑中淀粉样前体蛋白（app）的沉积。结果发现COVID-19患者存在较多的app+沉积，表明轴突损伤增加。这种损伤是在没有明显组织坏死的情况下发生的，这表明可能存在定向免疫介导的病理学。总之，这些分析揭示了具有显著免疫调节的神经炎症、中枢神经系统内源性固有免疫系统的激活会增加COVID-19患者大脑神经元损伤。

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为了解COVID-19过程中的免疫和病理生理学变化，本文主要研究了脑免疫高参数深度解析空间分析的相关性，在特定解剖区室和涉及多个免疫检查点的特定细胞簇之间发现与疾病相关的CD8T细胞-小胶质细胞串扰是未来可能的治疗分子靶点。

参考文献

Marius Schwabenland et al. Deep spatial profiling of human COVID-19 brains reveals neuroinflammation with distinct microanatomical microglia-T cell interactions. Immunity (2021) doi：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.06.002