《科学》子刊：复旦大学团队开发无创预测肿瘤异质性方法，并发现铁死亡或是治疗乳腺癌的突破口！

近期，复旦大学江一舟、顾雅佳、邵志敏及王鹤课题组在《科学·进展》杂志发表论文，他们开发了一种基于影像学的无创分析乳腺癌肿瘤异质性的方法，可以用于预测预后。同时，研究者们还找到了针对高影像学异质性（IITH）肿瘤的潜在靶点——铁死亡。

肿瘤异质性（ITH）的组成和成因都非常复杂，有不同的评估方法，比如说遗传学异质性（GITH）基于多区域活检样本的全基因组测序，组织学ITH和表型ITH则通过组织病理学切片中观察到的细胞形态改变评估。

这些方法都依赖于对肿瘤组织的多区域活组织采样，而采样是否足够全面、高质量直接影响对ITH的分析。

那么有没有无创且能整体分析ITH的方法呢？研究者们选择从影像学中寻找可能的解答。

研究数据来自三个独立的数据集，复旦大学上海肿瘤中心队列（FUSCC）（n=711），杜克大学队列（DUKE）（n=641），癌症基因组图谱数据集（TCGA）（n=122）。研究分为四个主要阶段：

①从动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）图像中提取关键特征；②根据特征识别发现队列和验证队列中的IITH亚型，并讨论IITH亚型与预后的关系；③对比IITH与肿瘤的GITH和组织学异质性；④分析高IITH肿瘤的分子特征并寻找潜在治疗靶点。

研究的四个阶段

对影像的分析最终确定了203个高度可变的异质性相关特征，并以此为依据将样本分类为高IITH和低IITH。高IITH肿瘤明显表现出较高的T/N分期，体积更大、形状更不规则，较少为ER阳性和PR阳性肿瘤。

高IITH肿瘤患者的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）显著更差。经过多变量调整，高IITH是一个独立的不良预后指标。

IIHT与GITH和组织学ITH密切相关。

高IITH肿瘤的GITH显著高于低IITH肿瘤，其肿瘤突变负荷（TMB）和新抗原负荷也更高；同样的，分析病理切片的结果显示，高IITH肿瘤的细胞形态学肿瘤异质性（MITH）也更高。

基因集富集分析（GSEA）显示，Hippo、RAS、PI3K-AKT-mTOR、MAPK等我们熟悉的致癌或癌症标志性通路在高IITH肿瘤中都有所上调；癌细胞的典型行为特征如细胞增殖、细胞粘附、蛋白质加工、干细胞化、低氧、血管生成等途径也在高IITH肿瘤中富集；高IITH肿瘤还表现出广泛的代谢失调。

在诸多生物过程中，高IITH肿瘤中标准化富集评分（NES）最高的是铁死亡、核因子红系2相关因子2（NRF2）、活性氧（ROS）、胆汁酸代谢，而低IITH肿瘤中则是DNA双链断裂（DBS）。

这些结果表明两个亚组具有不同的生物学特征，高IITH肿瘤代谢旺盛并面对氧化应激压力，低IITH肿瘤缺乏明确的特征，更常见DNA损伤。

研究者进一步分析了在高IITH肿瘤中排名第一的铁死亡。多组学分析结果显示，诱发铁死亡的关键途径和抑制铁死亡的途径都有增加，说明癌细胞中同时存在铁死亡和阻止程序性细胞死亡的代偿途径。阻断这些抑制过程，我们就可以诱导高IITH肿瘤中的铁死亡。

这将成为潜在的治疗手段。