JEM：揭示趋化因子可与DNA形成纳米颗粒，触发慢性、功能失调的免疫反应

在一项新的研究中，来自威尔康奈尔医学院和纽约特种外科医院的研究人员发现将免疫细胞引向感染部位的小分子蛋白---称为趋化因子（chemokine）---也能与DNA一起形成DNA结合的纳米颗粒，从而诱发慢性、功能失调的免疫反应。令人吃惊的是，对这一类已被充分研究的免疫信号分子的这种新的活性的发现，可以阐明某些类型的免疫疾病。相关研究结果近期发表在Journal of Experimental Medicine期刊上，论文标题为“Chemokines form nanoparticles with DNA and can superinduce TLR-driven immune inflammation”。

这项新的研究揭示了一种触发免疫系统的全新模式，通过这种模式，趋化因子-DNA纳米粒子可以诱发炎症。临床前模型的结果表明，这种机制可能在硬皮病和狼疮等自身免疫性疾病中发挥着至关重要的作用。

这项新的研究是这些作者正在进行的了解硬皮病的努力的一部分，硬皮病是一种引起炎症和皮肤硬化的自身免疫性疾病。论文通讯作者、威尔康奈尔医学院微生物学与免疫学教授、纽约特种外科医院高级科学家Franck Barrat博士说，“我们有一个研究硬皮病的项目，几年前我们和其他人已发现，这种疾病的患者血液中的趋化因子CXCL4水平升高了。但是这种趋化因子在疾病中的作用还不清楚，我们没有想到这种趋化因子会激起这种特殊的免疫反应。”

在为他们的一项实验设置对照时，Barrat博士及其研究团队，包括论文第一作者、威尔康奈尔医学院微生物学与免疫学博士后、纽约特种外科医院成员Yong Du博士，发现CXCL4和其他几种趋化因子可以诱导称为浆细胞样树突细胞（plasmacytoid dendritic cell, pDC）的免疫细胞产生干扰素α。令人惊讶的是，这种诱导似乎与已知的趋化因子受体无关，表明这些分子通过一些以前未知的机制来激活免疫细胞。

随后的实验显示，这些趋化因子可以与DNA片段结合形成纳米颗粒，然后绕过pDC细胞的趋化因子受体，直接诱导干扰素α产生。在小鼠皮肤炎症模型中的试验表明这种机制可以解释作为硬皮病和其他自身免疫性疾病起因的慢性免疫激活。这些实验结果还表明不同的趋化因子-DNA纳米颗粒可能引起不同疾病。例如，虽然CXCL4似乎在硬皮病中很重要，但另一种趋化因子CXCL10可能在狼疮中发挥类似功能。

Barrat博士认为，趋化因子-DNA纳米颗粒可能是身体伤口愈合系统的一个重要组成部分。他说，“在皮肤受伤后，比如你割伤了自己，树突细胞会渗入皮肤，并构建一个炎症环境，以使伤口正常闭合。我们的研究结果表明，这些细胞不需要看到病原体---病毒或细菌，而且可以直接感知自我DNA。此外，这种炎症正在帮助招募免疫系统的其他细胞。”在自身免疫性疾病中，这一过程出现了问题，产生了一种慢性炎症状态，最终损害了组织，而不是治愈了组织损伤。

CXCL4和TLR8协同激活炎症基因。图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-31132-7。

这些作者还合作进行了一项相关的研究，显示CXCL4能够在单核细胞中诱发类似的炎症反应，单核细胞是另一类重要的免疫细胞，相关研究结果于2022年6月14日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“CXCL4 synergizes with TLR8 for TBK1-IRF5 activation, epigenomic remodeling and inflammatory response in human monocytes”。综上所述，这些发现指向了在不干扰正常免疫反应的情况下关闭自身免疫反应的潜在策略。

Barrat博士说，“这些发现指出了必须阻止的免疫反应类型，不一定是在趋化因子-DNA纳米颗粒水平上进行阻止，而可能是在免疫细胞本身的更下游进行阻止。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yong Du et al. Chemokines form nanoparticles with DNA and can superinduce TLR-driven immune inflammation. Journal of Experimental Medicine, 2022, doi:10.1084/jem.20212142.

Chao Yang et al. CXCL4 synergizes with TLR8 for TBK1-IRF5 activation, epigenomic remodeling and inflammatory response in human monocytes. Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-31132-7.