研究揭示五羟色胺5A受体配体识别选择性和激活的分子机制
来源：上海药物研究所 2022-06-08 09:36
五羟色胺受体广泛表达于中枢和外周神经系统，调节人体神经行为。该家族受体与神经系统病理学密切相关，是治疗神经系统疾病重要的一类药物靶点。
五羟色胺受体广泛表达于中枢和外周神经系统，调节人体神经行为。该家族受体与神经系统病理学密切相关，是治疗神经系统疾病重要的一类药物靶点。5-HT受体家族由7种不同的亚型（5-HT1-7），共14种亚型组成，其中13种是G蛋白偶联受体（GPCRs），通过偶联下游Gs、Gi/o和Gq三条主要的信号通路发挥生理功能（如图a）。作为5-HT受体家族中的重要成员，5-HT5A参与记忆、学习和食物摄入的调节，其特异性配体在治疗精神病、抑郁症、精神分裂症和神经性疼痛方面显示出巨大潜力，5-HT5A选择性药物的开发将为这些神经系统疾病的治疗提供新契机。
中国科学院上海药物研究所研究员蒋轶和徐华强研究团队在Cell Discovery上发表了题为Structural insights into the ligand binding and Gi coupling of serotonin receptor 5-HT5A的研究成果。该成果首次报道了5-HT5A与合成小分子激动剂5-Carboxamidotryptamine（5-CT），以及Gi复合体的结构，分辨率为3.1埃（图b）。该结构是最后被解析的Gi/o偶联5-HT受体家族成员的高分辨率结构，也是研究团队在继5-HT1B（Science 2013，Cell Discov. 2018）、5-HT1A、5-HT1D、5-HT1E（Nature 2021）和5-HT1F（Cell Res. 2021）结构与功能研究系列工作后的又一重要成果。该研究首次揭示了5-CT的识别机制，并发现了受体6.55位的残基为5-CT选择性识别Gi/o偶联5-HT受体的决定性因素（如图c-e）。上述发现为理解Gi/o偶联5-HT受体的配体选择性和G蛋白偶联提供了全面的见解，并为设计5-HT5A选择性药物提供了理论基础。
5-HT5A受体配体识别选择性和激活的分子机制。a.5-HT受体家族配体结合和下游信号转导模式图；b.5-CT-5-HT5A-Gi-scFv16复合物的电镜密度图；c.5-CT与5-HT5A受体E3056.55极性相互作用图；d.5-HT5A 6.55位残基突变对5-CT活性的影响；e.5-CT对野生和突变型Gi/o偶联5-HT受体的活性汇总（pEC50）
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