Science：利用低温电镜破译人类蛋白复合物TIP60的详细结构和行为

为了转录基因中包含的信息，或者修复 DNA 中每天发生的数十次断裂，我们的酶必须能够直接访问DNA 以执行其功能。然而，在细胞核中，这种访问是有限的，因为 DNA 链通常像线轴上的线一样紧紧盘绕在组蛋白周围。

在一项新的研究中，来自劳伦斯伯克利国家实验室、加州大学伯克利分校、西雅图系统生物学研究所和拉瓦尔大学的研究人员如今对能够访问已被包裹的DNA的蛋白复合物TIP60有了更好的了解。了解TIP60 的详细结构和行为，就能深入了解这种蛋白复合物在其中发挥作用的多种疾病，如阿尔茨海默病和多种癌症。相关研究结果于2024年8月1日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structural insights into the human NuA4/TIP60 acetyltransferase and chromatin remodeling complex”。

论文共同通讯作者、加州大学伯克利分校教授Eva Nogales说，“这项合作研究以一种强有力的方式将结构和功能测试结合在一起，让我们了解了这种复杂的大分子组装如何执行其调节对我们的基因组进行阅读的工作。人类 TIP60 的结构揭示了进化如何将两种不同的分子功能合并成单个复合物，重新调整结构模块的组合方式以适应其双重功能。”

研究者能够研究这种由 17 种蛋白组成的复合物的结构及其各组分之间的相互作用。他们采用了多种方法，包括在加州大学伯克利分校Nogales实验室进行的高分辨率低温电镜实验。这种技术能让科学家们观察到原子尺度的蛋白结构。

论文共同通讯作者、拉瓦尔大学医学院教授Jacques Côté解释说，“高分辨率低温电镜使得研究蛋白等复杂生物系统的分子结构成为可能，这是以前任何其他方法都无法实现的。”

为了揭示TIP60的结构，Nogales和她的研究团队对Côté团队制备的样本进行了纯化和研究。他说，“Nogales教授不仅拥有进行这类分析所需的专业设备，而且她在高分辨率低温电镜方面的专业知识也是世界公认的。”

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adl5816

TIP60 功能失常与多种癌症有关，包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和转移性黑色素瘤。它还与阿尔茨海默病等神经系统疾病有关。

Côté说，“当访问DNA的途径受到限制时，修复DNA断裂的酶就无法发挥作用，细胞就会受到严重损伤。肿瘤抑制基因也会出现同样的问题。TIP60必须能够在DNA上打开一个缺口，它们才能表达。如果我们希望针对与TIP60水平低有关的疾病（包括阿尔茨海默病）开发新的靶向疗法，那么充分了解TIP60的结构至关重要。对于这些疾病，我们可能能够开发与TIP60活性位点结合的分子，以激活TIP60。”

他补充说，对于癌症，向受影响的组织给送TIP60抑制剂或许可以局部减缓癌细胞的繁殖。他说，“目前，还没有很好的TIP60抑制剂。如今这种复合物的结构已经知道了，我们希望事情会有所进展。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Zhenlin Yang et al. Structural insights into the human NuA4/TIP60 acetyltransferase and chromatin remodeling complex. Science, 2024, doi:10.1126/science.adl5816.