Journal of Experimental Medicine：具有I型干扰素抗体患者的抗SARS-CoV-2早期鼻腔I型干扰素免疫功能存在一定损伤

在感染SARS-CoV-2期间，鼻黏膜中的I型干扰素（IFN-I）和III型干扰素（IFN-III）的免疫特征很差。本研究分析了COVID-19轻症患者的鼻IFN-I/III特征，即依赖ISGF-3的IFN刺激基因的表达，并显示其与血清IFN-α2水平的相关性，该水平在症状出现时达到峰值，从第10天开始恢复到到基线水平。鼻IFN-I/III特征与鼻咽病毒载量相关，并与传染性病毒的存在相关，然而，该研究发现有一部分重症COVID-19患者的鼻腔病毒载量较高但鼻IFN-I/III评分却很低，这与血液和鼻咽粘膜中存在抗IFN-I的自身抗体(auto-Abs)有关。在重建的SARS-CoV-2感染人类气道上皮模型中进行的功能检测证实了这种自身抗体能消除IFN-I的抗病毒作用，因此，在感染SARS-CoV-2的早期阶段，IFN-I自身抗体不仅会损害全身免疫，也会损害局部抗病毒IFN-I免疫。

图片来源：https://doi.org/10.1084/jem.20211211

IFN-I 的延迟产生被认为会导致无法清除病毒的不平衡免疫反应，在原发感染部位（即鼻粘膜）发生的早期宿主-病原体相互作用可能会在很大程度上影响感染的临床结果。虽然许多研究已经表征了针对SARS-CoV-2的全身免疫反应，但对鼻咽 (NP) 粘膜中发生的免疫事件知之甚少。该研究通过使用不同的基于RNA的技术研究COVID-19患者的平行粘膜和全身免疫，并比较有和没有自动抗体中和IFN-I的患者，来填补这些知识空白。

在SARS-CoV-2感染期间，鼻腔和血液IFN-I/III评分是相关的 图片来源：https://doi.org/10.1084/jem.20211211

该研究监测了23名感染SARS-CoV-2的医护人员在诊断时的鼻IFN-I/III评分，并将该评分与来自相同患者的血液IFN-I/III评分及血清IFN-α2水平进行了比较。鼻腔和血液IFN-I/III评分之间以及鼻腔IFN-I/III评分与血清IFN-α2水平之间存在很强的相关性（Spearmanρ> 0.75）。研究者利用连续和配对的血液样本和鼻拭子的可用性，比较了血液与鼻粘膜中IFN-I/III评分的动态。两个参数遵循非常相似的动力学，在症状出现后的最早时间点达到峰值，此后迅速下降，在症状出现后14天几乎变为阴性。这一重叠证实了鼻腔和全身IFN-I/III抗病毒防御的协调，并表明直接从拭子样本中使用FilmArray测量的鼻腔IFN-I/III评分与患者血液IFN-I/III评分是十分相关的。

鼻IFN-I/III评分是SARS-CoV-2感染性的替代标志物 图片来源：https://doi.org/10.1084/jem.20211211

该研究将鼻IFN-I/III评分作为SARS-CoV-2感染的生物标志物与SARS-CoV-2 RT-PCR联合使用的可能性，因此测试了鼻SARS-CoV-2病毒载量和鼻ISG-I/III评分之间的联系，分别是纵向测定的和对每个时间点进行配对的，结果发现两个参数之间有显著的相关性(Spearmanρ= 0.59 [0.42;0.73],p < 0.0001)。在反复比较中，研究者发现鼻部病毒载量为4.40 log10copies [cp]/106个细胞能更好地区分IFN-I/III评分高和低的患者，因此，大多数病毒载量高于4.40 log10cp/106个细胞的患者鼻腔和血液IFN-I/III评分较高。研究者直接从Vero细胞的鼻拭子中进行病毒培养试验，以评估鼻IFN-I/III评分与从拭子中分离感染性病毒之间的假定关联，结果发现阳性病毒培养通常与较高的中位数鼻IFN-I/III评分相关，反之，阴性培养几乎总是与低中位数IFN-I/III评分相关。然后，通过受试者工作特征曲线评估了使用IFN-I/III评分作为复制性SARS-CoV-2感染的替代生物标志物的益处，受试者工作特征曲线下的面积(95%置信区间)为0.84 (0.7;0.99)，表明IFN-I/III评分在预测病毒复制能力方面表现良好，切点评分为6.75。最后，为了进一步评估IFN-I/III评分作为复制感染标记的相关性，研究者在阳性拭子10倍连续稀释模拟限制性材料的条件下，对IFN-I/III评分和病毒RNA进行了比较测量，结果发现病毒PCR的周期阈值（Ct值）在拭子稀释后迅速增加，而IFN-I/III评分保持相对稳定，始终高于之前区分拭子是否含有复制病毒的数值6.75。

研究者以纵向方式研究了COVID-19轻度表现患者的抗SARS-CoV-2 IFN-I免疫，发现了IFN-I/III和IFN-II ISGs是感染期间血液中上调的主要基因组。本研究的数据强调了使用鼻腔IFN-I/III评分作为SARS-CoV-2活动性感染的生物标志物，结合SARS-CoV-2 RT-PCR以及作为在分子和细胞水平上探索COVID-19黏膜发病机制的工具的相关性。目前尚不清楚在检测到IFN-I自身抗体后，COVID-19患者应采用哪种疗法，许多关于在COVID-19护理中预防和治疗性使用干扰素的临床试验正在进行，可能会给这些问题带来答案。

参考文献

Jonathan Lopez et al. Early nasal type I IFN immunity against SARS-CoV-2 is compromised in patients with autoantibodies against type I IFNs. JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE (2021 Aug 06) doi：https://doi.org/10.1084/jem.20211211