Blood Adv：科学家识别出两种新型突变或会引起机体罕见血液障碍

葡萄糖胺-2-差向异构酶（Glucosamine-2-epimerase）和N-乙酰甘露糖胺激酶（ManNAc）（两个统称为GNE）是一种新型唾液酸生物合成的胞质酶，先天性的GNE缺乏会引起常染色体隐性遗传病，往往与遗传性包涵体肌病和巨大血小板减少症发生相关。

近日，一篇发表在国际杂志Blood Advances上题为“Novel GNE missense variants impair de novo sialylation and cause defective angiogenesis in the developing brain in mice”的研究报告中，来自苏州大学第一附属医院等机构的科学家们通过研究揭开了可能引起人类罕见血液障碍的两种新型基因突变，这些基因突变是在GNE基因上发现的，其会影响名为GNE的酶类，而这种酶主要参与唾液酸的合成和名为唾液酸化（sialylation）的过程，这对于大脑发育至关重要，这种突变是最初研究人员在巨大血小板减少症患儿机体中发现的，这种疾病也被称为巨血小板障碍，因为血小板体积会增大。

研究者Yuji Kondo说道，我们识别出了GNE基因上的两种新型突变：即C594Y和P735R，其对于唾液酸的生物合成非常必要，通过制造携带患者衍生的P735R突变的小鼠，我们就通过研究确定了是否GNE突变会引发巨大血小板减少症，这项研究首次证实了GNE突变会引发小鼠出现血小板问题。一旦研究人员识别出了突变，他们就能在小鼠模型中复制其中一种名为P735R的突变，因为他们预测其更有可能会改变GNE。

携带这种突变的小鼠会在其胚胎期死于致命性的脑出血，此前研究中，携带另一种GNE突变的小鼠能在出生后存活下来，因此这并不是预期的结果，尽管非常出乎意料，但携带P735R GNE突变的小鼠胚胎的死亡或许就为研究人员提供了一些答案，也为未来进一步深入研究提供了更多的问题。P735R突变的小鼠胚胎的死亡或许揭示了在胚胎大脑发育过程中GNE酶类和唾液酸化在血管发生过程中的作用，血管发生事形成新血管的重要过程。

科学家识别出两种新型突变或会引起机体罕见血液障碍

图片来源：Blood Advances (2024). DOI:10.1182/bloodadvances.2023011490

我们的机体拥有两条唾液酸合成通路，其中一种是GNE所介导的“从头开始”唾液酸生物合成通路，另一种则是从糖复合物溶酶体降解所得到的“挽救”通路。本文研究结果表明，GNE介导的唾液酸从头生物合成通路对于胚胎发育非常关键，而从孕妇通过胎盘向胎儿提供唾液酸的挽救通路和供应或许并不足以促进机体发育；简言之，P735R突变会通过GEN所介导的途径来阻断唾液酸化，而挽救通路则无法弥补这一空白，从而就会导致发育中的胚胎出现血管发生的缺陷。

为此研究人员预测，携带另一种新发现的C594Y突变的小鼠或许会活得更长，且能为研究这些遗传突变以及其如何影响血液障碍提供了额外的机会。下一步研究人员还想通过研究分析携带C594Y小鼠的表型从而观察是否其会出现血小板问题，如果是这样的话，研究人员将会分析巨大血小板减少症发生背后的机制，并寻找潜在的治疗性干预措施；研究人员还将会去寻找更多肌病表型，并确定GNE肌病发生背后的分子机制，以及哪些因素会促进微调肌病的发生。综上，本文研究结果揭示了GNE介导的唾液酸生物合成在小鼠胚胎血管发生过程中扮演的关键角色。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lulu Huang, Yuji Kondo, Lijuan Cao, et al. Novel GNE missense variants impair de novo sialylation and cause defective angiogenesis in the developing brain in mice, Blood Advances (2024). DOI:10.1182/bloodadvances.2023011490