《细胞》：发现脑膜淋巴管“守门人”！科学家发现，硬脑膜肥大细胞是调节脑脊液流动和病菌入侵大脑的关键

长期以来，大脑都被认为是免疫豁免器官，但是，近年来越来越多的研究证据表明，大脑与免疫系统其实是保持交流的，免疫系统对大脑的“监测”主要发生在硬脑膜，硬脑膜是最外层的脑膜，拥有多种免疫细胞，并且不断与血液来源的分子接触。

硬脑膜还包含脑膜淋巴管，可以排出脑脊液，脑脊液由脉络丛上皮细胞产生，经蛛网膜下腔流向大脑表层。

2024年时，圣路易斯华盛顿大学的Jonathan Kipnis团队发现了一个名为“蛛网膜袖带出口”（ACE）点的解剖结构，作为穿透蛛网膜屏障的途径。ACE点的存在允许蛛网膜下腔和硬脑膜之间交换物质，引流脑脊液并限制分子从硬脑膜进入蛛网膜下腔。脑脊液的循环对于清除废物和维持免疫稳态至关重要。

在今天的《细胞》杂志上，Kipnis团队再次发表研究，它们发现，硬脑膜肥大细胞在调节ACE点的脑脊液动力学方面发挥关键作用。当病原体入侵时，硬脑膜肥大细胞被激活，会释放组胺，导致桥静脉舒张，ACE点变窄，限制脑脊液流动，同时招募中性粒细胞到ACE点，阻止病原体入侵[1]。

研究人员为了寻找ACE点的调节因子，检查了小鼠硬脑膜免疫细胞的分布，它们发现，在ACE点、桥静脉和窦道周围富集了肥大细胞，并且属于结缔组织型，表达高水平细胞因子，以及高水平的组氨酸脱羧酶基因（Hdc）。

肥大细胞能够将组胺、血清素和类胰蛋白酶储存在颗粒中，当被激活时，通过脱颗粒来发挥作用。

因此，研究人员使用靶向结缔组织型肥大细胞特异性受体Mrgprb2的促分泌剂，激活了硬脑膜肥大细胞，发现脑脊液向硬脑膜的流入明显减少，这种现象在1-2小时内出现，并在24小时后恢复正常，表明是可逆的调控机制。激活肥大细胞还会减少脑脊液向脑组织的灌注，并减少流向颈部淋巴结的排出。

在硬脑膜肥大细胞耗尽的小鼠和先天缺乏肥大细胞的小鼠中重复实验，这些现象都没有发生，验证了脑脊液动力学的变化是由肥大细胞介导的。

Mrgprb2的内源性配体P物质也能够激活硬脑膜肥大细胞，肥大细胞经历了脱颗粒过程，随后减少了脑脊液的向硬脑膜的流入，但没有引起全身性的反应。免疫球蛋白E（IgE）-FcεR1α受体模拟的过敏免疫反应也证实了这些发现。

Mrgprb2和FcεR1α依赖性的免疫激活诱导的脑脊液动力学变化将研究人员引导向了组胺，因为这两种途径都会触发组胺释放，硬脑膜肥大细胞也刚好高表达Hdc。

于是他们进行了一系列实验，发现在被激活的硬脑膜肥大细胞确实释放了组胺，作用于组胺受体H1和H2，促进一氧化氮合酶活性，导致了桥静脉扩张，血管扩张导致ACE点周围的间隙缩小，从而限制了脑脊液流动。使用抗组胺药物（如西替利嗪、甲氰咪胍）或一氧化氮合酶抑制剂治疗都可以逆转脑脊液流动受限。

肥大细胞可以通过Mrgprb2直接识别细菌衍生产物，研究人员猜测这可能有助于它保护大脑不被细菌等病原体入侵，避免脑膜炎等中枢神经系统感染疾病。

他们使用乙型链球菌和肺炎链球菌这两种可以导致脑膜炎的病原菌进行了实验，他们发现，病原菌会“劫持”ACE点作为进入大脑的通道，但硬脑膜肥大细胞识别病原菌并被激活后，在限制脑脊液流入的同时，通过释放趋化因子招募中性粒细胞到ACE点，不仅缩小了病原菌的进入通道，还构建了免疫屏障。

 综上，这项研究揭示了硬脑膜肥大细胞是调节脑脊液动力学和脑膜免疫的核心参与者，除了对抗中枢神经系统感染疾病外，它可能也会影响其他多种神经系统疾病，例如偏头痛，此前就有研究发现，偏头痛期间，肥大细胞会释放组胺，导致血管舒张和炎症；还有阿尔茨海默病，脑脊液流动受限会导致β淀粉样蛋白等病理蛋白在大脑中积累。

因此，研究结果也强调了进一步研究肥大细胞、脑脊液动力学和大脑健康之间相互作用的重要性，可能会为神经系统疾病带来新的认识和可能性。