Nature：揭示PLSCR1是一种抵抗SARS-CoV-2感染的细胞自主防御因子

本月早些时候，多国卫生部门证实，BA.2.86---一种导致 COVID-19 的高度变异的SARS-CoV-2病毒---有在世界各国迅速传播的风险。本周，最新的疫苗接种计划将在美国各地展开，但这一最新的疫苗接种计划是否能有效减缓 BA.2.86 或其他新病毒变种的传播仍有待观察。

不过，疫苗仍然是预防和减缓 COVID-19 传播的最有力的治疗工具。不过，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员发现，肺部和其他非免疫组织细胞中的一种防御蛋白有朝一日可能会提供更多的治疗途径，尤其是对那些易受 COVID-19 严重感染的人群。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“PLSCR1 is a cell-autonomous defence factor against SARS-CoV-2 infection”。

人类的免疫系统---一个由器官、蛋白和细胞组成的复杂网络---共同发挥作用，对病毒和细菌等外来入侵者做出保护性反应。当科学家们提到组成人体免疫系统的细胞时，他们传统上指的是源自骨髓的细胞，如 B 细胞、T 细胞、巨噬细胞和树突细胞。

但是实际上，人体的免疫系统并不是一个封闭的系统，而是渗透到我们生理的每一个部分。与骨髓关系不大或没有关系的细胞，如呼吸道或消化道的上皮细胞、肝脏中的肝细胞或大脑中传递信号的神经细胞，作为细胞自主先天免疫系统的一部分，也能在抗击病毒或其他病原体方面发挥重要作用。

与抗体不同，这些机制通常不会“记住”它们遇到的特定病原体，但它们可以对来自 T 细胞的指令作出反应，而 T 细胞确实具有免疫记忆。MacMicking和他的合作者了解到，与 SARS-CoV-2 的第一次接触通常发生在呼吸道内，因此他们想方设法触发肺上皮细胞与这种病毒作战，而不依赖于人体的抗体反应。

MacMicking说，“对 SARS-CoV-2 的保护性免疫不仅依赖于疫苗接种或感染过程中产生的抗体，还依赖于开启受感染细胞内的宿主防御蛋白来帮助控制感染。这种情况发生在全身各处：当然是在呼吸道中，但也发生在许多靶组织中。事实上，通常不被认为是免疫系统一部分的细胞往往会在免疫系统的指示下产生能直接抑制 SARS-CoV-2 的局部防御蛋白。”

抵御SARS-CoV-2 或其他病毒的疫苗是通过在人感染后产生能与这种病毒结合的中和抗体来发挥作用的。随着时间的推移，随着病毒的传播和变异，疫苗可能难以跟上逃避抗体中和的新毒株的出现。此外，就 COVID-19 而言，目前还不清楚为什么有些人会出现轻微的疾病症状，或者根本没有症状，而另一些人则会病入膏肓。

阻止复制的新途径

认识到这些挑战后，MacMicking和他的合作者对人类基因组进行了研究，寻找干扰 SARS-CoV-2 病毒在人体细胞（特别是呼吸道细胞）内复制的新途径。

这些作者发现，位于肺部和其他组织内部上的细胞表达一种名为磷脂爬行酶1 (phospholipid scramblase 1, PLSCR1) 的蛋白，这种蛋白能在这种病毒扩散到附近细胞之前阻止 SARS-CoV-2 的复制。这种蛋白在感染前就在细胞中表达，但当被干扰素（IFN）激活时，它就会开始有效地工作。这种局部细胞自主免疫在保护粘膜屏障和目标组织抵御致命病原体（包括导致肺结核、伤寒和艾滋病的病原体）方面发挥着重要作用。

有了这些知识，MacMicking 和他的团队开始研究是否可以利用细胞自主免疫来对抗 SARS-CoV-2。

MacMicking说，“科学家们对非典型免疫系统---源自骨髓外的细胞群体---以及它们在抵御感染方面所起的作用并不十分了解。我们的实验室正在努力增进人们对这些未被充分研究的细胞类型的了解，这些细胞历来不被认为是免疫系统的一部分。事实上，就像免疫细胞参与每个器官系统的平衡一样，情况也可能恰恰相反---每个器官的细胞都有助于免疫，包括直接抵御感染。”

除了帮助重新确定我们免疫系统的边界，MacMicking 和他的团队对 PLSCR1 的研究有朝一日还可能为治疗或预防 COVID-19 指出新的治疗策略。这类治疗方法可能与疫苗或其他基于抗体的疗法结合使用，尤其是针对那些对某些抗体类型有逃避作用的新型 SARS-CoV-2 毒株。

全基因组CRISPR-Cas9筛选发现PLSCR1是一种有效的抗SARS-CoV-2防御因子。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06322-y。

洛克菲勒大学病毒学教授Charles Rice说，“这是一项出色的研究成果，它让我们更深入地了解了细胞中的复杂防御机制，这些机制保护我们免受感染和疾病的侵害。对 PLSCR1 如何阻止 SARS-CoV-2 感染的更深入的机理理解，可能会为开发广泛有效的抗病毒药物提供新的角度。”

MacMicking 和他的团队的研究结果还为对康复血浆或瑞德西韦治疗无效的严重 COVID-19 患者带来了希望。在这方面，试点研究已表明，IFN疗法可以提供另一种治疗途径。洛克菲勒大学的Jean-Laurent Casanova实验室此前的研究已表明，严重的COVID-19与携带抑制干扰素信号转导的基因突变的个体之间存在密切联系。

MacMicking说，“如果我们能找到在干扰素信号缺失的个体中开启PLCSR1基因的方法，或者完全绕过对这种信号的需求，那么它就可能成为思考针对SARS-CoV-2的新疗法干预措施的有用方法。此外，通过筛查患者的 PLSCR1 基因突变，医生有可能识别出出现严重 COVID-19 症状的高危人群。”

尽管 MacMicking 及其合作者的这些研究结果令人信服，但这只是寻找治疗 COVID-19 和其他病毒的新疗法的第一步。

这些作者面临的最大障碍之一是，IFN可以激活数百种不同的宿主防御蛋白，包括那些可能对 COVID-19 临床病程无益的蛋白。MacMicking说，“知道哪些蛋白有用，哪些蛋白无用，我们就能采取措施，开发出一种有可能模拟[PLSCR1]作用的小分子或药物，而不用表达IFN诱导的可能对宿主不利的蛋白。”

他补充说，他们的下一项任务是绘制这种蛋白的天然结构图。“一旦我们确切地知道了这种蛋白在原子水平下的样子，我们就能更好地预测它如何阻断SARS-CoV-2，从而设计出促进它的活性的药物。”

虽然这项新的研究主要着重关注SARS-CoV-2，但是它可能会对如何设计针对其他病毒的预防和治疗方法产生更广泛的影响。

MacMicking说，“就人类健康而言，我们没有那么多的抗病毒药物，这与细菌的情况不同，我们的抗生素储备历来要大得多。如今，我们的抗病毒药物主要包括疫苗、核苷或聚合酶抑制剂，但这些药物都有一定的局限性。”

“考虑到这一点，[我们团队的]目标之一就是扩大我们抗病毒的能力。如果我们能够开始思考如何适当开启局部或组织驻留免疫，特别是其中涉及的抗病毒蛋白，那么我们就可以尝试设计化学物或药物，让我们更好地激活这些途径。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Dijin Xu et al. PLSCR1 is a cell-autonomous defence factor against SARS-CoV-2 infection. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06322-y.

2. A Human Protein Found in Non-Immune Cells Defends Against COVID-19
https://www.hhmi.org/news/human-protein-found-non-immune-cells-defends-against-covid-19