J Med Chem：一种新型策略或有望克服癌细胞对靶向性疗法的耐受性

2020年4月10日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Journal of Medicinal Chemistry上的研究报告中，来自伦敦癌症研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种抑制HSP72蛋白的新方法，HSP72对于帮助癌细胞存活并抵御疗法非常重要，相关研究结果有望帮助研究人员发现靶向作用该蛋白的新型癌症药物。

图片来源：Institute of Cancer Research

更重要的是，研究人员还开发了一种检测技术来测定这种新型增强型方法相比早期手段在阻断HSP72活性上的有效性到底有多少，结果发现，新方法在阻断HSP72活性上的有效性是早期手段的100多倍。HSP72，即热激蛋白72，其对于癌细胞生存至关重要，其主要负责沉默让癌细胞自我毁灭的指令，目前研究人员很难找到有效抑制HSP72蛋白功能的新型药物。

研究者表示，我们利用一种能形成化学键的小分子来靶向作用HSP72，其能永久性地破坏该蛋白的活性并抑制其正常发挥作用。这种类型的小分子蛋白抑制剂能形成一种化学键，其是药物设计中的一个重要的通机制，其通常能够利用一种名为半胱氨酸的氨基酸来发挥作用。但很不幸的是，半胱氨酸在蛋白质中很罕见，因此这就限制了其在开发新型疗法上的应用，尽管其能够有效抑制难以靶向作用的蛋白，但这项研究中，研究人员一直在寻求将这一机制扩展到其它更常见的氨基酸，尤其是赖氨酸中。

以这种方式使用赖氨酸仍然是非常新颖的，这就给研究者提出了一些独特的挑战，但能够优化化合物的策略或许未来有望帮助研究人员开发新型疗法。为了测定药物样的小分子对其靶点蛋白的效应，研究人员开发了一种能利用荧光偏振的新型技术，相比此前研究中所使用的化合物而言，这种新型策略在失活靶点的化学过程上能够改善108倍，这种测试还能用于其它药物的研发，因为其能帮助研究人员理解相似原型药物的工作机制并能与其它策略进行准确对比。

后期研究人员还会深入研究来优化靶向作用HSP72的效率，同时还会将这一概念扩展到对癌症非常重要的激酶中去，抵御激酶的靶向性疗法往往能成功治疗癌症患者，但患者机体的癌症常常会对疗法产生耐受性，并促进药物失效，研究者所开发的新型赖氨酸靶向性策略则能够克服癌细胞的耐药性并确保肿瘤会对疗法再次敏感。研究者Matthew Cheeseman表示，靶向作用赖氨酸或许给我们提出了一种全新的挑战，同时也给我们提供了新的机会，特别是在癌症耐药性研究上。

当研究者靶向作用暴露的半胱氨酸残基时，他们通常会发现，细胞会快速改变从而移除半胱氨酸，并使得药物无法继续正常发挥作用。然而，细胞中有很多赖氨酸，其通常在蛋白质产生上扮演着关键角色，研究者认为，细胞或许无法在不失去蛋白质功能的前提下利用一种可替换的氨基酸来替换赖氨酸。通过靶向赖氨酸，研究人员或许就能靶向作用关键的癌症蛋白并同时降低其产生耐药性的风险。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jonathan Pettinger，Michael Carter，Keith Jones, et al. Kinetic Optimization of Lysine-Targeting Covalent Inhibitors of HSP72, Journal of Medicinal Chemistry (2019). DOI:10.1021/acs.jmedchem.9b01709