STAT3/VAV3对高脂肪饮食诱导的代谢性相关脂肪性肝病具有治疗作用

代谢性相关脂肪性肝病(MAFLD)，又称非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，是一种多因素诱发的慢性肝病，影响着全球超过四分之一的成年人。它被定义为肝脏脂肪变性伴肥胖、2型糖尿病(T2DM)或代谢异常，被认为是动脉粥样硬化、高血压、肝癌等许多严重慢性疾病的独立危险因素。麻风病患者人数每年都在增加，给国家卫生保健造成了巨大的财政负担。然而，目前还没有批准的治疗策略。

先前的研究表明，在MAFLD的发展过程中，STAT3在肝脏中被激活，因为这会引发全身性的低级别慢性炎症。STAT3一旦被激活，就会磷酸化(P-STAT3)，通过P-STAT3的二聚化转运到细胞核，并作为转录因子调节基因表达。在MAFLD中观察到糖脂代谢紊乱，这可能是由于STAT3的激活;然而，缺乏详细的解释。

在作者之前的研究中，证实了高脂肪饮食（HFD）诱导STAT3的激活。此外，检测到血糖异常，可能是由于hfd喂养的ApoE - / -小鼠的GLUT4膜移位异常。GLUT4是GLUTs家族14个成员的关键蛋白，受胰岛素调节，维持全身葡萄糖稳态。它主要储存在细胞质中的GLUT4储存囊泡(GSVs)中。当胰岛素刺激时，它迅速响应招募并转移到细胞表面吸收葡萄糖。然而，STAT3激活是否以及如何导致GLUT4的异常运输还需要进一步研究。

基于hfd喂养的ApoE - / -小鼠肝脏组织的ChIP-seq结果，重点研究了一种名为VAV3的特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，它属于VAV家族。作为GTPase调节剂，VAV3激活肿瘤和血管内皮屏障中的Rho GTPase家族，并可能与代谢综合征和肥胖相关。活化的gtpase如Rac-1和RhoA也被报道通过动态肌动蛋白重塑参与GSV交通调节。因此，推测活化的STAT3通过调控VAV3调控GLUT4易位，但具体机制有待进一步研究。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617550/

近日，来自华中科技大学同济医学院的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“The role of STAT3/VAV3 in glucolipid metabolism during the development of HFD-induced MAFLD”的文章，该研究表明STAT3/VAV3信号通路可能通过调节葡萄糖和胆固醇代谢在MAFLD中发挥重要作用，VAV3可能是一种潜在的治疗策略，从而改善MAFLD。

代谢性脂肪性肝病(MAFLD)是一种全球流行的慢性肝病。先前的研究表明，信号换能器和转录激活因子(STAT3)的激活在MAFLD的早期发展中起着至关重要的作用。然而，STAT3与肝脏代谢异常之间的具体关系尚不清楚。

在本研究中，研究者观察到激活炎症导致高脂饮食(HFD)喂养的ApoE - / -小鼠肝组织异常糖脂代谢紊乱。此外，研究者发现HFD诱导STAT3的激活可能作为转录因子抑制VAV3的表达，而VAV3可能参与细胞内糖脂代谢和葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)储存囊泡运输的调控，在体内外均参与了MAFLD的发生。

HFD破坏糖脂代谢，诱导慢性炎症

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研究者证实了VAV3缺失会阻碍GLUT4膜的移位，破坏葡萄糖稳态。此外，VAV3参与肝细胞内胆固醇代谢，最终导致细胞内胆固醇积累。此外，通过rAAV8-TBG-VAV3来恢复hfd喂养的ApoE - / -小鼠VAV3的表达。在体内观察到VAV3过表达可以改善葡萄糖稳态并减轻肝脏胆固醇积累。也就是说，STAT3/VAV3信号通路可能通过调节葡萄糖和胆固醇代谢在MAFLD中发挥重要作用，VAV3可能是一种潜在的治疗策略，从而改善MAFLD。

STAT3/VAV3轴参与的MAFLD的机制图

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综上所述，本研究表明在体外和体内，HFD诱导STAT3激活并降低VAV3的表达，STAT3过表达可降低VAV3的表达，抑制STAT3可提高VAV3的表达，验证了STAT3与VAV3之间的负调控作用。这表明STAT3/VAV3轴在MAFLD发展中具有主要作用，以及其可能导致糖脂代谢功能障碍和肝脏炎症加速。在HFD下恢复VAV3的表达被认为是治疗MAFLD、缓解糖脂代谢和缓解肝脏炎症的潜在策略。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Yue Jiang et al. The role of STAT3/VAV3 in glucolipid metabolism during the development of HFD-induced MAFLD. Int J Biol Sci. 2024 Mar 11;20(6):2027-2043. doi: 10.7150/ijbs.86465.