深度解读机体如何维持生物钟的灵活性？或有望揭示癌症和机体衰老发生的原因！

2020年7月29日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，两篇分别发表在国际杂志PNAS和eLife上的研究报告中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的科学家们通过研究揭示了单一细胞如何通过遗传和随机手段来有效维持其内部时钟（生物钟）的，文章中，研究人员还解释了有机体的生物钟如何维持其灵活性，以及其对于治疗机体衰老和癌症为何如此重要。

长期以来，科学家们一直知道，不同生物体有着自身的生物钟（其周期大约有一天），其支配着生物体包括睡眠、饮食和机体免疫反应等多种行为，然而当脱离生物体后，每个细胞也都有着自己的生物钟，其周期会表现出很大的不同，长达几个小时或时间更短，由于在遗传水平上理应是相同的，所以目前研究人员并不清楚细胞是如何维持这些不同长度的昼夜节律钟的。

图片来源：CC0 Public Domain

为了阐明这一机制，研究人员就对小鼠机体的细胞进行遗传性修饰以便当生物钟基因Per2被开启表达时小鼠细胞就会发光，利用这一手段，研究人员就能够观察到细胞自然振荡的时长，即从较短的21.5个小时到较长的大约28个小时，当研究者将这个时间范围内的极端细胞分离出来并在培养皿中培养成细胞克隆时，他们发现，这些细胞或许就能够维持其自身的周期，在多次细胞分裂数月后，短周期和长周期的细胞仍能够保持其周期长度，这就表明细胞的周期长度或许含有一定的遗传成分。

当研究者比较两类细胞中的基因表达时，他们发现有数千个基因要么更加活跃，要么更加不活跃，其中许多基因似乎会在大规模的网络中一起协作发挥作用，同时还与机体的压力反应信号通路和代谢通路相关联，这就揭示了生物钟在该过程中的重要性，研究者发现其中大多数基因都与生物钟直接相关，随后研究人员提出了一种新型的候选基因池，其在维持细胞周期性方面非常重要。

通过仔细分析到底是什么诱发了短周期和长周期细胞之间这种基因表达的差异，研究者Takahashi等人追溯到了表观遗传学的控制，他们发现，相比诱发基因更加活跃或更加不活跃的基因DNA序列的差异而言，基因表达的活性或许取决于DNA的甲基化水平，当关闭放置或维持基因化学标签的基因时，细胞的生物钟长度就会发生改变。研究者解释道，尽管这种可遗传的机制能够解释细胞周期长度之间的变化，但其或许并不是所有的原因，为了寻找引发细胞周期性的其它可能性原因，研究人员分析了短周期和长周期细胞中生物钟的确切长度，结果发现，长周期的细胞的周期长度的变化性或许更大，进一步研究后研究者发现，这种变化或许是由基因活性的随机波动所引起的，而细胞表现出的非遗传性波动越多，其周期平均就越长，当研究者给细胞注射一种能增加基因活性波动的药物时他们发现，细胞的昼夜节律时长增加了平均1.5个小时。

研究者Takahashi表示，这些研究结果表明，细胞的昼夜节律钟或会被遗传和非遗传组分所控制，深入理解这一机制或能帮助阐明与生物钟功能下降相关的自然过程和疾病发生的过程，比如衰老和癌症等，同时还能帮助研究人员理解有机体是如何在引发机体生物钟紧张的情况下保持生物钟灵活性的，比如倒时差等。如果机体中的每个细胞都以相同的方式波动的话，我们的身体就会像一个巨大的时钟而没有弹性，也无法适应不断改变的环境，而细胞数量的可变性也会使得我们机体更加灵活，同时还能增加机体的抗逆力。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Understanding the circadian clocks of individual cells

【2】Yan Li， Yongli Shan， Gokhul Krishna Kilaru， et al. Epigenetic inheritance of circadian period in clonal cells， eLife 2020；9：e54186  doi：10.7554/eLife.54186

【3】Yan Li， Yongli Shan， Ravi V. Desai， et al. Noise-driven cellular heterogeneity in circadian periodicity， PNAS May 12， 2020 doi：10.1073/pnas.1922388117