看完这篇Cell系列综述，你就能理解自身免疫疾病与癌症免疫疗法的下一个风口

在我们身体的每个细胞里，时刻都在进行着一场静默的“暗战”——细胞中的 RNA，有时会形成一些类似病毒 RNA 的双链 RNA（dsRNA）结构，如果它们被免疫系统误判为“外敌入侵”，就会引发可怕的自身免疫风暴。防止这场灾难发生的关键，是一个名为 ADAR1 的蛋白质。

然而，ADAR1 有着两面性，它不只是发挥着维持体内免疫平衡以防止自身免疫疾病的作用，还发挥着促进癌症进展、免疫逃逸和治疗耐药性的作用。

近日，Cell Press 旗下综述期刊  Trends in Cell Biology 发表了来自牛津大学的题为：ADAR1: from basic mechanisms to inhibitors 的综述论文，该综述系统梳理了 ADAR1 的最新研究进展，解读了其两面性——ADAR1 的缺失会导致自身免疫疾病，而其表达会促进癌症的发展和转移，该综述还探讨了 ADAR1 对人类疾病的意义——开发 ADAR1 抑制剂用于癌症治疗。

ADAR1：细胞的“自我标识”工程师

ADAR1 的核心功能是“RNA 编辑”。作为一种 RNA 编辑酶，它能在双链 RNA（dsRNA）分子中将腺苷（A） 转化为肌苷（I），这个过程被称为 A-to-I 编辑。而肌苷（I）在细胞中被“读作”鸟苷（G）。因此，A-to-I 编辑会被识别为 A-to G，从而实现 RNA 水平的基因编辑。更重要的是，A-to-I 编辑会改变双链 RNA 结构，使其变得“不规则”。这种结构上的改变，相当于给自身 RNA 打上了一个“友军”标识，从而避免被自身免疫系统误伤。

ADAR1 主要有两个亚型——ADAR1p110：长期驻扎在细胞核内，主要负责基础性的 RNA 编辑，与细胞发育和稳态维持相关；ADAR1p150：受干扰素诱导产生，是一个“明星角色”，它拥有独特的结构，能穿梭于细胞核和细胞质之间，特别是其 Za 结构域能识别一种不寻常的 Z 型 RNA。ADAR1p150 是抑制免疫系统过度激活的关键防线。

一旦失守：ADAR1 缺陷与自身免疫风暴

如果 ADAR1（尤其是 p150 亚型）功能失常，后果是灾难性的。研究表明，无论是人类还是小鼠，细胞中 ADAR1 的缺失或突变，都会导致严重的自身炎症疾病。

当 ADAR1 缺失时，那些未经编辑的“原生”内源性 dsRNA 就会暴露出来，激活细胞内的多个“警报器”——dsRNA 传感器：

1、MDA5：如同哨兵，会识别长长的、完美的 dsRNA。一旦被激活，就通过 MAVS 蛋白信号通路启动干扰素表达，拉起全身警报；

2、PKR：被激活后会磷酸化 eIF2α 蛋白，按下全球蛋白质合成的“暂停键”，启动整合应激反应，最终可能导致细胞死亡；

3、ZBP1：一个特别有趣的传感器，它能识别不寻常的 Z-RNA。ADAR1p150 的 Za 结构域同样能结合 Z-RNA，从而与 ZBP1 相竞争，抑制其激活。ZBP1 被激活后会引发细胞程序性死亡和炎症。

在人类中，ADAR1 缺失会表现为 Aicardi-Goutières 综合征（AGS） 等严重脑病，患者体内会持续产生干扰素，如同一直处于病毒感染状态。在小鼠中，完全敲除 ADAR1 则会直接胚胎致死。

攻守转换：ADAR1 在癌症中的“双面角色”

有趣的是，这个维持生命免疫系统稳态的“守护神”，却可能被癌细胞“策反”。

在某些癌症中，ADAR1 扮演了“帮凶” 的角色。癌细胞基因组不稳定，会产生大量内源性 dsRNA。为了不被免疫系统清除，癌细胞会上调 ADAR1 的表达，利用其功能来“伪装”自己，从而逃避免疫监视。

这也为癌症治疗提供了一个绝妙思路——如果抑制了 ADAR1 的功能，不就等于撕掉了癌细胞的“伪装”，让免疫系统能够识别并攻击它们了吗？

这正是当前癌症免疫治疗领域最令人兴奋的方向之一——“病毒模拟” 。通过抑制 ADAR1，让癌细胞积累大量未编辑的 dsRNA，模拟病毒感染的状态，激活体内的天然免疫和适应性免疫反应，从而杀伤肿瘤。

已有多项研究表明，ADAR1 抑制剂与免疫检查点阻断疗法（例如抗 PD-1 单抗） 或表观遗传药物（例如 DNMT 抑制剂） 联用，能产生显著的协同效应，极大地增强抗癌效果。

未来可期：ADAR1 抑制剂的研发策略

基于如此明朗的应用前景，开发 ADAR1 抑制剂已成为新的热点。该综述介绍了通过 6 种不同的策略来抑制 ADAR1 的促肿瘤作用——

1、积累 dsRNA：使用 DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTi）、剪接体抑制剂或 XRN1 抑制剂，会提高内源性免疫原性 dsRNA 水平，这可能会使 ADAR1 的 RNA 编辑能力饱和，从而使免疫系统感知 dsRNA；

2、抑制 ADAR1 与 dsRNA 的结合；

3、抑制 ADAR1 的脱氨酶活性；

4、抑制 ADAR1 与下游传感器的蛋白-蛋白相互作用。这三种方法均可能导致未编辑的 dsRNA 积累，从而可供免疫系统感知；

5、耗竭 ADAR1，通过 PROTAC 降解 ADAR1 蛋白，或调控 ADAR1 前体 mRNA 的加工以特异性降低 ADAR1p150 亚型的表达，同样可实现未编辑的 dsRNA 积累；

6、“绕道”激活，直接激活 ZBP1 等 ADAR1 的下游传感器，模拟 ADAR1 被抑制后的效果。

总结与展望

ADAR1 的故事是一个完美例证，展示了基础生物学研究如何揭示生命的基本规律，并最终为重大疾病的治疗带来革命性突破。从防止自身免疫到抗击癌症，ADAR1 领域的研究正在飞速发展。

未来，研究人员仍需解答几个关键问题——

究竟是哪些特定的内源性 dsRNA 最易引发自身免疫？

在抑制 ADAR1 时，如何平衡疗效与潜在的自身免疫风险？

能否开发出只靶向癌细胞内 ADAR1p150 亚型的高选择性抑制剂？

ADAR（Adenosine deaminases acting on RNA）家族，是催化 RNA A-to-I 编辑的关键酶类，其在调控 RNA 多样性，以及维持免疫稳态及神经系统功能中发挥着核心作用。近年来，基于 ADAR 的 RNA 编辑技术得到了快速发展，相比基于 CISRPR 基因编辑技术，其无需引入外源编辑酶或效应蛋白，避免了递送难题以及相关免疫原性等问题，此外，其不会改变 DNA 改变，更具安全性。在遗传疾病治疗中潜力巨大，正被开发为新一代基因编辑疗法。

此外，还有多项研究表明，ADAR1 不仅是 RNA 编辑酶，还与自身免疫疾病、癌症等疾病密切相关，已成为重要的疾病治疗新靶点。