英矽智能利用生成式AI平台从头设计KIF18A抑制剂，用于晚期实体瘤治疗

近日。临床阶段生成式人工智能（AI）驱动的生物科技公司英矽智能（Insilico Medicine）宣布，发现了一款高选择性的口服小分子抑制剂 ISM9682，以靶向有丝分裂驱动蛋白 KIF18A，有望用于治疗TP53突变的晚期实体瘤，尤其是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、三阴性乳腺癌（TNBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。该小分子抑制剂使用英矽智能的 Chemistry42 生成式AI平台从头设计，因此与其他正在开发中的 KIF18A 抑制剂不同。

染色体不稳定性（CIN）是癌症的特征之一，由有丝分裂过程中染色体分离的持续错误造成。KIF18A是一种沿微管移动的驱动蛋白，在有丝分裂过程中发挥关键作用。研究表明，KIF18A抑制剂能激活有丝分裂检查点，并选择性杀伤染色体不稳定的癌细胞，作为潜在肿瘤治疗策略具有广阔前景。

Alex Zhavoronkov

英矽智能目前正在进行 ISM9682 治疗晚期实体瘤的 IND 申请。公司创始人、董事长兼首席执行官 Alex Zhavoronkov 博士表示，我们基于公司的 PandaOmics 平台的疾病和靶点相关性分析，得出结论——KIF18A 是晚期肿瘤治疗的有前途的靶点。我们进一步将分析与广泛的生物研究相结合，并启动了针对 KIF18A 的内部研发计划。在这个计划中，我们使用了公司的 Chemistry 42 生成式 AI 平台的基于结构的分子设计方法来设计靶向 KIF18A 的化合物，设计了一系列具有新颖大环结构的小分子抑制剂，在合成和测试了大约110个小分子抑制剂后，ISM9682 脱颖而出。我们期待尽快将该项目推进到临床阶段。

在临床前研究中，ISM9682 在多个染色体不稳定性（CIN）癌症细胞系和细胞系衍生的异种移植（CDX）模型中显示了广泛的抗肿瘤活性，包括高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、三阴性乳腺癌（TNBC）和非小细胞肺癌（NSCLC），ISM9682 表现出良好的口服生物利用度和安全性，与其他已发表的 KIF18A 抑制剂相比，其可在较低的剂量下发挥作用。

据悉，英矽智能计划于今年4月5-10日在圣地亚哥举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上展示其 KIF18A 抑制剂项目的数据，还计划向有兴趣合作开发 ISM9682 的公司展示这些数据。

目前开发进度最靠前的 KIF18A 抑制剂是 Sovilnesib（原名AMG650），是一种由安进公司（Amgen）开发的口服小分子 KIF18A 抑制剂，用于治疗晚期实体瘤。去年，Volastra Therapeutics 从安进获得了该抑制剂的除中国以外地区的全球独家授权，预计在今年第一季度启动 1b 期临床试验，旨在评估 Sovilnesib 在不同剂量水平下治疗高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。Volastra Therapeutics 还在开发另一款口服小分子 KIF18A 抑制剂——VLS-1488，目前正在进行1/2期临床试验的1期部分研究，预计将于今年10月份进行首位患者给药。

此外，还有多家制药公司在开发 KIF18A 抑制剂，但还都处于临床前阶段。

英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示，“靶向 KIF18A 以抑制 CIN 相关癌症是药物发现领域的一种新兴治疗策略，具有广阔的临床前景。很高兴看到我们的团队在 Chemistry42 的启发下发现了一款药效强大、安全性特征良好的新颖分子。随着IND-enabling研究的进展，我们期待适应症拓展研究得出有启发性的结果，并将该项目推进到临床阶段。”

据悉，ISM9682 是英矽智能自 2021 年以来提名的第 18 个临床前候选药物，目前其候选药物已超过 30 种，其中有 6 种正在进行临床试验，有 2 种处于 2 期临床阶段。