类器官的“超级工厂”！Nat Commun：科学家开发出一种能大量产生大脑类器官的新方法，Hi-Q技术让大脑疾病研究更上一层楼

在探索人类大脑奥秘的旅程中，科学家们一直在寻找更好的工具来模拟复杂的脑部发育和疾病过程。如今，他们手中多了一件利器——大脑类器官，这些微型三维组织模型不仅能够提供前所未有的见解，还可能成为药物筛选的关键平台。然而，像所有新生技术一样，大脑类器官也面临着诸如形态学异质性、大小不一、细胞压力以及可重复性等挑战。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Reliability of high-quantity human brain organoids for modeling microcephaly, glioma invasion and drug screening”的研究报告中，来自耶拿-弗里德里希-席勒大学等机构的科学家们展示了一种新的培养方法，这种方法可以大量生产高质量的人类大脑类器官，称为Hi-Q大脑类器官。这一突破性的进展就像是给大脑类器官领域带来了一个“超级工厂”，使得研究人员可以在一个批次中同时培养数百个来源于不同人类多潜能干细胞（hiPSC, 人类诱导多能干细胞）的大脑类器官。

这项新方法的特别之处在于它简化了从hiPSC到神经上皮组织的直接分化过程，跳过了胚胎样团（embryoid body，即模拟早期胚胎结构的细胞团）阶段，并且不使用细胞外基质。

通过定制设计的无涂层预图案微孔，研究人员可以精确控制早期神经球体的大小。一旦这些小球形成，它们就被迅速转移到旋转瓶生物反应器中，从而大规模生成Hi-Q大脑类器官。这种技术不仅提高了效率，而且确保了每个类器官都具有相似的细胞多样性、结构、成熟时间和功能表现，更重要的是，它们几乎没有出现异位激活的细胞压力途径，这在过去被认为会损害细胞类型的规范性。

Hi-Q大脑类器官的产生

为了测试这些Hi-Q大脑类器官的能力，科学家们将患者衍生的胶质瘤干细胞（GSCs）融入其中，以模拟胶质瘤侵袭的过程。随后，他们利用这种平台进行了中等通量的药物筛选，结合机器学习算法和自动成像技术，成功识别出了两种潜在的GSC侵袭抑制剂——司美替尼（selumetinib）和氟维司群（fulvestrant），这两种药物在体外实验和小鼠体内胶质瘤移植模型中均显示出抑制作用。

Hi-Q大脑类器官还展示了其在建模遗传性脑部疾病方面的潜力。例如，它们能够准确再现由中心体蛋白CDK5RAP2突变引起的小头畸形特征，以及因DNA损伤导致的早衰症相关的科克恩综合征（Cockayne syndrome）的神经学表型。这表明Hi-Q技术不仅可以提高我们对复杂神经遗传性疾病的理解，还可以作为个性化医学研究的强大工具。

综上所述，Hi-Q技术解决了大脑类器官研究中的许多限制，通过通用而强大的方式批量生产大脑类器官，为疾病建模和高通量化合物筛选铺平了道路。未来，随着更多类似技术的发展，科学家们或许能够在实验室里“种植”出更加逼真的人类大脑模型，帮助解开更多关于大脑的秘密，甚至找到治疗那些棘手神经系统疾病的钥匙。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Anand Ramani, Giovanni Pasquini, Niklas J Gerkau, et al. Reliability of high-quantity human brain organoids for modeling microcephaly, glioma invasion and drug screening, Nat Commun. 2024 Dec 19;15(1):10703. doi:10.1038/s41467-024-55226-6.