中国医学科学院研究者们揭示了RPS6KB1是一种新的抑制肝癌进展的基因

目前，肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，根据2018年全球癌症观察站(GLOBOCAN)的数据，全球每年约有84.1万新病例和78.2万人死亡。因此，肝癌在全球病例中排名第五，在男性死亡人数中排名第二。其中，55%的患者是华裔。肝细胞癌是最常见的肝癌类型，占病例的75%-85%。其他类型的肝癌包括肝内胆管细胞癌(占病例的10%-15%)以及其他罕见类型。

由于缺乏可靠的早期诊断标记物和有效的治疗方法，肝癌的临床治疗仍不尽如人意。因此，探讨肝癌的发病机制，开发与早期诊断和预后相关的标记物，对于寻找新的、更有效的肝癌治疗方法变得越来越重要。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.06.013.

近日，来自中国医学科学院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“PPM1H is down-regulated by ATF6 and dephosphorylates p-RPS6KB1 to inhibit progression of hepatocellular carcinoma”的文章，该研究揭示了PPM1H被ATF6下调并使p-RPS6KB1去磷酸化以抑制肝细胞癌的进展。

以前研究已经证明，激活转录因子6(ATF6)的多态性与肝细胞癌(HCC)的易感性有关。因此，ATF6下调的基因可能起到抑制肿瘤的作用。在本研究中，研究者发现在肝癌细胞和肝ATF6基因敲除的小鼠中，蛋白磷酸酶镁或锰依赖的1H(PPM1H)基因和蛋白的表达可以被ATF6抑制。

研究者对134例肝细胞癌组织进行免疫组织化学分析，发现PPM1H在癌旁组织中的表达水平高于肝细胞癌组织。因此，PPM1H高表达的患者预后较好。PPM1H抑制肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，在二乙基亚硝胺/CCl4诱导的小鼠肝癌模型和裸鼠致瘤性实验中，PPM1H分别抑制诱导的肝癌结节形成和移植瘤生长。

研究者通过同源多模板建模得到PPM1H的三维模型，Rosetta筛选出骨形态发生蛋白(BMP)/转化生长因子b(TGF-b)途径中的核糖体蛋白S6激酶B1(RPS6KB1)作为PPM1H的潜在底物。PPM1H可直接使p-RPS6KB1去磷酸化。综上所述，研究者发现RPS6KB1是一种新的PPM1H去磷酸化底物。PPM1H通过使pRPS6KB1去磷酸化而抑制肝癌进展。

计算机模拟了PPM1H与EIF4B和RPS6KB1的空间仿真构型和对接方式

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.06.013.

综上所述，研究者发现ATF6抑制了PPM1H的mRNA和蛋白表达。PPM1H抑制肝癌细胞的生长、侵袭和致瘤性。在肝细胞癌患者中，PPM1H低表达与预后不良相关。研究者发现RPS6KB1是一种新的PPM1H去磷酸化底物，它可能在调节肝癌细胞的生长发育中发挥重要作用。本研究在一定程度上揭示了肝癌发生的分子机制，ATF6/PPM1H/RPS6KB1轴可能为治疗肝癌提供更多的候选靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiaoshuang Yang et al. PPM1H is down-regulated by ATF6 and dephosphorylates p-RPS6KB1 to inhibit progression of hepatocellular carcinoma. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Jun 19;33:164-179. doi: 10.1016/j.omtn.2023.06.013.