Cell：整合因子突变使细胞中充满异常的RNA链，从而促进癌症和神经变性等疾病产生

一项新研究发现，一种名为 “整合因子（Integrator）”的基因读取质量控制机制失效，会使细胞中充满异常的 RNA 链，从而增加细胞应激，并可能导致癌症和神经变性等疾病。这就解释了令医生们感到困惑的整合因子突变患者的一些症状，并提出了一条治疗路径。相关研究结果发表在Cell杂志上。

论文通讯作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所生物化学与分子药理学教授Karen Adelman说，“通常，可以通过观察基因突变患者的基因活性变化，来了解患者的症状是如何产生的。但对于整合因子，基因活性并不能解释症状。”

她说，“我们发现，导致这些症状的不是某些基因，而是整合因子发生突变时产生的大量劣质、不完整的RNA。”这些结果呼吁人们更多地关注不完整的RNA，因为它们在研究和医学中通常被忽视。

Adelman说，“我研究基因转录已经有很长一段时间了，重点一直是测量每个基因产生的成熟、全长 RNA 的数量。我们提出，大多数研究忽略的未成熟 RNA 正是导致细胞应激和损伤的原因。”

这项新研究为我们打开了一扇大门，使我们能够更好地理解与整合因子突变相关的疾病，以及与其他类似的 RNA 产生障碍相关的疾病。

整合因子是细胞核中帮助控制哪些基因可以被“读取”并最终翻译成执行生命功能的蛋白的许多蛋白复合物之一。

Adelman及其同事们重点研究了整合因子，因为它的突变与神经疾病、血液疾病、癌症、纤毛疾病、发育异常和其他疾病有关。

整合因子确保准备读取基因序列的分子机器能够一直读到基因末端。对于很长的基因来说，这可能是一个相当大的挑战。

但有时，当整合因子复合物发生突变时，不能完成基因序列读取任务的分子机器也会潜入基因中。这就导致了不完整的 RNA，其中包含潜在有害的称为内含子（intron）的序列。许多科学家认为，这些 RNA 在离开细胞核之前就会被破坏，因此不会对细胞造成伤害。

Adelman说，“没有人研究过让这种有缺陷的分子机器读取基因会发生什么。人们从未问过：是否有内含子进入细胞质并挂在外面？”她的团队这样问道，并找到了一个令人担忧的答案。

遭受太大应激的细胞

通过研究细胞培养物，Adelman及其同事们发现，异常 RNA 确实离开了细胞核，当它们到达细胞质时，它们可以自我折回，形成双链 RNA，这种情况通常只有在细胞受到病毒感染时才会出现。

进一步的实验发现，整合因子正常功能的下降和双链 RNA 的增加都会刺激整个细胞的应激途径，即整合应激反应（integrated stress response）。这种反应的长期激活可见于衰老、神经变性和癌症。一些人认为，它在认知和代谢紊乱中也扮演着重要角色。他们在研究整合因子突变患者的组织样本时，观察到了相同的应激反应。

Adelman及其同事们发现，一种名为PKR（蛋白激酶R）的分子在识别双链RNA时有助于这种应激反应，而且用PKR抑制剂处理细胞可以缓解应激反应。

这些研究结果表明，靶向PKR可能是治疗因整合因子突变引起的疾病的一个很有前景的途径。研究人员已经抢占了先机：许多PKR抑制剂已经在开发之中，而且现有研究表明，美国食品药品管理局（FDA）批准的一些药物，包括糖尿病药物二甲双胍，也能抑制PKR。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Apoorva Baluapuri et al, Integrator loss leads to dsRNA formation that triggers the integrated stress response, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.025.