《细胞》：快速治郁！中国科大/天津医科大团队发现，通路选择性5-HT1A受体激动剂有快速抗抑郁潜力

当负面情绪突然像漩涡一样把人往里卷、自己无力脱身的时候，是否会想，有没有什么像是止痛药一样吃了立马见效的抗抑郁药？

目前还没有。

在抑郁症治疗领域，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）虽然应用广泛，却存在一个显著的短板——起效缓慢，患者往往需要等待数周才能感受到症状的缓解。究其根源，问题出在大脑内一种关键的5-HT_1A受体上。这种受体在大脑中分布广泛，且因其位置不同，功能截然相反。

在背缝核区，该受体作为自身受体存在。它位于合成5-羟色胺的神经元上。当它被激活时，会直接抑制神经元的电活动和5-羟色胺的释放。这导致传统SSRIs类药物在用药初期，在提升5-羟色胺水平的同时，也触发了这一抑制机制，从而抵消了治疗效果，造成显著的起效延迟。

而在海马体和前额叶皮层等情绪调节脑区，5-HT_1A受体则作为异源受体发挥作用。激活这些受体被证实能够直接产生抗抑郁效应，是治疗期望达到的最终目标。

长期以来，药物研发的困境在于无法区分这两种功能相反的受体。近日，一项发表于顶刊《细胞》的研究带来了突破性的解决方案。

中国科学技术大学的曹灿、薛天与天津医科大学的陈贺合作，另辟蹊径，想到既然无法从结构上区分自身受体和异源受体，那么可以从其下游通路入手——已有研究结果显示，5-HT_1A受体下游主要偶联的G蛋白亚型存在偏好，自身受体主要通过Gi3蛋白介导抑制作用，而异源受体则主要通过GoA蛋白传递“治郁”信号。

他们利用这一点对现有药物的激活机制进行分析并进行结构改造，成功设计出一种名为TMU4142的选择性激动剂，该药物对GoA信号通路表现出高度偏好性，同时有效规避Gi3通路的激活，在小鼠模型中展现出了快速起效的强大抗抑郁效果。

在这项研究中，研究团队首先利用生物发光共振能量转移技术，系统性地绘制了七种已知5-HT_1A受体激动剂的G蛋白激活图谱，以精准区分它们对不同G蛋白亚型的激活情况。

结果发现，丁螺环酮、吉哌隆、维拉唑酮等临床常用药物属于完全激动剂，虽然能有效激活GoA，但对Gi3同样保持着很强的激活能力，这解释了它们在临床应用时为何存在延迟效应。

而本质上属于β-肾上腺素受体阻滞剂的吲哚洛尔表现非常特殊，只有它是非完全激动剂，激活GoA的能力比不了上述几位，对Gi3的激活作用也是微乎其微。这种独特的偏置特性与其临床观察相吻合，即单药无法用于抗抑郁，却能用于加速5-HT_1A受体激动剂起效。

为从结构层面理解这种选择性是如何产生的，研究团队借助了单颗粒冷冻电镜技术。分析结果显示，Gi3蛋白实际上相对来说更难被激活，这是因为其蛋白上一个独特的α4-β6环结构会顶在受体的跨膜区6（TM6）上，使其需要发生更大的构象变化才能被激活，如同一把需要更大力气才能拧动的锁；GoA蛋白则没有这个阻碍，更容易被打开。

吲哚洛尔的效力不足，原因在于其与5-HT_1A受体结合时，会和受体上S199与N386两个氨基酸形成特殊的相互作用，这种过于紧密的结合方式限制了受体转向完全激活状态，导致其效力仅为完全激动剂的一半。

在弄清结构之后，研究团队决定以吲哚洛尔为核心骨架设计药物，目标是在增强其对GoA效力和选择性的同时，最大限度地削弱其对Gi3及其他脱靶靶点的活性。他们通过在吲哚洛尔的结构上巧妙地连接出来自丁螺环酮的次级药效团，并反复优化其连接链的长度，最终成功合成了候选分子TMU4142。

随后的功能验证结果令人振奋。TMU4142对GoA表现出近乎完全的激动活性，而对Gi3的激活能力则极弱，成功实现了GoA偏好性的设计初衷。它不仅对5-HT_1A受体本身具有高度选择性，几乎不作用于其他血清素、多巴胺受体及β-肾上腺素能受体，显示出较低的脱靶风险，而且其作用纯粹通过G蛋白通路介导，不招募β-抑制蛋白。

行为学实验中，TMU4142在慢性束缚应激诱导的抑郁小鼠模型中展现了快速且强效的抗抑郁作用。单次给药仅30分钟后，小鼠在强迫游泳和悬尾实验中的不动时间就显著缩短。在新奇环境抑制摄食实验中，TMU4142在给药后1小时就能显著改善小鼠的焦虑抑郁样行为，这一快速起效的特性与经典SSRI氟西汀形成了鲜明对比，后者需要连续给药14天才能观察到类似效果。

利用先进的光纤光度记录技术，研究团队更是直接观察到，在发挥抗抑郁作用的剂量下，TMU4142并未降低大脑背缝核区的5-羟色胺水平，也没有抑制血清素神经元的自发放电。这一结果与丁螺环酮等能强烈激活自身受体并导致5-羟色胺水平骤降的药物形成了鲜明对比，直接证明TMU4142确实成功绕开了自身受体介导的负反馈环路。

这项研究不仅为我们带来了一个极具潜力的快速抗抑郁候选药物，还提供了一个重要的药物设计思路。对于像5-HT_1A受体这样在不同脑区执行相反功能的受体，我们可以通过精确靶向其下游特定的G蛋白信号通路来实现精准调控，从而达到“扬其长，避其短”的治疗目的。

当然，将TMU4142真正推向临床还有很长的路要走，包括更全面的脱靶效应评估、口服给药的研究以及长期安全性验证。但毋庸置疑，这项工作为攻克抑郁症治疗中“起效延迟”这一核心难题，点亮了一条充满希望的新道路，展示了基于结构的精准药物设计的巨大威力。