EMBO Mol Med：科学家提出有望改善人类遗传性乳腺癌治疗的新方法

PARP抑制剂能改善携带BRAC1/2突变的乳腺癌患者的生存率，但药物最终会停止发挥作用，随后患者机体的癌症就会复发。近日，一篇发表在国际杂志EMBO Molecular Medicine上题为“FLT1 activation in cancer cells promotes PARP-inhibitor resistance in breast cancer”的研究报告中，来自哥伦比亚大学等机构的科学家们通过对患癌小鼠进行研究发现了一种能预防或减缓癌症复发的新型癌症药物。

研究者Swarnali Acharyya教授说道，到目前为止存在的问题在于，患者对PARP抑制剂的反应并不持久，其有时会持续六个月，有时则会更长一点，但肿瘤学家告诉我，几乎所有癌症患者最终都会复发，所以阐明其背后的原因非常重要。根据美国国家癌症研究所的数据，在遗传了突变BRCA1和BRCA2的女性中，有超过60%的女性在其一生中都会患上乳腺癌；PARP抑制剂能通过靶向作用PAPR蛋白而发挥作用，PARP是能帮助癌细胞修复受损的DNA并促进其继续生长。

众所周知，癌细胞能利用多种机制来克服PARP抑制剂，但这项研究中，研究人员首次识别出了一种新型机制，其能被当前药物所利用，比如FDA批准用于治疗转移性肾癌的药物阿西替尼（axitinib）。为了理解BRCA癌症如何对PAPR抑制剂产生耐药性，研究人员开发出了新型小鼠模型，这些模型对于PAPR抑制剂的反应与患者的反应大致相同，在癌症获得耐药性和复发之前，其两者对药物都会产生惊人的反应。

科学家提出有望改善人类遗传性乳腺癌治疗的新方法

图片来源：EMBO Molecular Medicine (2024). DOI:10.1038/s44321-024-00094-2

当研究人员分析来自这些小鼠机体的耐药性癌症时，他们注意到了一些奇怪的事情，研究者Acharyya说道，当我们从肿瘤中取到耐药性癌细胞，并在实验室中利用PARP抑制剂处理浙西癌细胞时，其就会发生死亡；所以我们下一个问题就是，为何在体内对药物耐受的细胞会在体外发生死亡？答案或许就会在肿瘤微环境中被找到，当利用PARP抑制剂来治疗小鼠时，肿瘤周围的正常细胞就会分泌产生名为PGF的特殊蛋白，这或许就是一种压力反应；然而，这种蛋白随后会与癌细胞上的FLT1受体结合，并促进癌症生长并赶走抵御癌症的T细胞。

当研究人员利用遗传学手段或药物阿西替尼来阻断FLT1受体的功能时，PAPR抑制剂就会再次开始发挥作用，从而杀灭对PARP抑制剂耐药的肿瘤。研究者表示，人类乳腺癌很有可能会以同样的方式来产生耐药性，因为这项研究发现，机体中FLT1水平较高的患者接受PARP抑制剂治疗的成功率较低，因为癌细胞会很快产生耐受性。将阿西替尼与PARP抑制剂结合在一起或许就能让耐药性癌症对疗法更有反应，甚至对可能从一开始就对PAPR抑制剂没有反应的患者有效。研究者补充道，由于阿西替尼已经获得了FDA的批准，因此本文研究结果或许能很快地在患者机体中进行测试，目前研究人员正在与多家研究机构进行合作，旨在进一步深入研究。

在利用PARP抑制剂治疗的卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌患者机体中也存在高水平的FLT1，这或许就表明，相同的药物组合或许能在乳腺癌以外发挥治疗其它类型癌症的目的。综上，本文研究结果识别出了FLT1或能作为治疗对PARP抑制剂耐药的BRCA1/2突变乳腺癌患者的新型潜在治疗性靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Yifan Tai, Angela Chow, Seoyoung Han, et al. FLT1 activation in cancer cells promotes PARP-inhibitor resistance in breast cancer, EMBO Molecular Medicine (2024). DOI:10.1038/s44321-024-00094-2