Cancer Cell丨基于SWI/SNF ATPase降解剂的小细胞肺癌和多发性骨髓瘤的表观遗传治疗新策略

研究团队在三种 SCLC-A 和三种 SCLC-P 细胞系中，对激酶、磷酸酶、表观遗传调节分子和 DNA 结合蛋白的同源物对（paralogues）进行了靶向功能域的CRISPR/Cas9 筛选。通过比较 SCLC-A 和 SCLC-P 细胞系之间对不同靶点的依赖性差异，发现 SCLC-P 细胞对mSWI/SNF 复合物的多个组分存在选择依赖性。利用mSWI/SNF ATPase的蛋白降解剂AU-15330，研究团队明确了降解mSWI/SNF ATPase能选择性抑制SCLC-P细胞的增殖。进一步，通过整合分析ATAC-seq, ChIP-seq和RNA-seq实验数据发现，降解mSWI/SNF ATPase可快速降低SCLC-P细胞基因组部分区域（尤其是增强子）的染色质的可及性，有效阻断POU2F3-POU2AF2/3转录复合物结合到其靶基因增强子区域，从而显著抑制SCLC-P细胞中POU2F3-POU2AF2/3介导的异常活化信号通路的活性。

因为 AU-15330口服生物利用度有限，研究团队开发了一种拥有高效口服生物利用度的 mSWI/SNF ATPase降解剂AU-24118【7】。与 SCLC-A、SCLC-N 和 SCLC-Y 细胞系相比，AU-24118 能有效抑制SCLC-P 细胞的生长。在多个SCLC-P的体内模型中证实了AU-24118能有效抑制肿瘤的生长，并诱导细胞凋亡。荷瘤小鼠对AU-24118口服给药耐受良好，且未发现AU-24118对小鼠的呼吸、消化、造血等系统造成显著毒性。

在这篇论文中，研究团队还进一步评估了 POU2AF1 依赖的 B 细胞恶性肿瘤对 mSWI/SNF ATPase降解剂的敏感性。POU2AF1是POU2AF2/3的同源蛋白，其已被证实在促进B细胞恶性肿瘤的发生发展中发挥关键作用【8】。该研究发现POU2AF1 所依赖的多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffused large B cell lymphoma, DLBCL）细胞，类似SCLC-P细胞表现出对于 mSWI/SNF 复合物的选择依赖性。多组学分析首次证实了 POU2AF1是 IRF4 的共因子，并明确了mSWI/SNF APase 降解剂通过降低MM细胞中的增强子区域染色质的可及性调控IRF4的转录活性。在 POU2AF1/IRF4 依赖的多发性骨髓瘤小鼠模型中，与已获批的多发性骨髓瘤治疗药物卡非佐米（Carfilzomib）和泊马度胺（Pomalidomide）相比，AU-24118 能更有效地抑制MM的体内生长，显著提高了小鼠的生存率。鉴于 IRF4 在 B 细胞恶性肿瘤中的重要作用以及缺乏 FDA 批准的直接针对 IRF4 的策略，靶向mSWI/SNF ATPase可能作为发展靶向IRF4的治疗策略提供新的思路。

（Credit: Cancer Cell）

综上所述，本研究进一步拓展和加深了我们对于mSWI/SNF染色质重塑复合物在促进小细胞肺癌以及B细胞恶性肿瘤发生发展中的生物学功能的认识。基于PROTAC技术发展的靶向mSWI/SNF ATPase降解剂，通过降低顺式作用元件的染色质可及性，有效阻断肿瘤相关转录因子的功能，展现出了良好的抗肿瘤活性以及理想的体内安全性。上述工作为深入研究染色质重塑复合物在肿瘤中的生物学功能，为发展基于mSWI/SNF染色质重塑复合物干预转录因子活性的表观遗传学治疗策略提供了新思路。