Nature Cancer：迟喻丹/张强强团队首次报道脑膜转移瘤中枢边界屏障动态跃迁机理

复旦大学脑科学转化研究院/复旦大学附属华山医院迟喻丹课题组联合浙江清华长三角研究院张强强研究员，在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：Dura immunity configures leptomeningeal metastasis immunosuppression for cerebrospinal fluid barrier invasion 的研究论文。

该研究深入剖析了软脑膜转移瘤进程中，中枢边界硬脑膜细胞组分和细胞外基质组分的重塑变化，并特别关注了脑膜巨噬细胞如何突破受损的硬脑膜屏障，迁移到脑脊液中的动态过程及其调控机制。令人振奋的是，研究发现通过靶向软脑膜转移相关的脑膜来源巨噬细胞，能够有效激活脑脊液中的适应性免疫系统，增强其对肿瘤的监视和攻击能力，从而为软脑膜转移瘤的临床治疗提供了全新的策略。

研究团队利用具有高转移倾向性的肿瘤细胞系构建了小鼠模型，并通过骨髓移植、脑驻留巨噬细胞命运追踪实验以及患者脑脊液的单细胞转录组测序数据分析，证实了软脑膜转移瘤发生时脑脊液中存在大量组织驻留型边界相关巨噬细胞（BAM）。

进一步，采用体3D双光子长时程成像技术，研究团队观察到硬脑膜中的BAM在软脑膜转移瘤发生时能迁移至脑脊液中（图1）。同时，二次谐波成像技术揭示了硬脑膜胶原结构的破坏，为BAMs迁移提供了物理基础。单细胞转录组测序分析显示，荷瘤小鼠硬脑膜中的BAMs转变为迁移表型，并高表达基质金属蛋白酶MMP14。为了验证MMP14的作用，研究者使用其抑制剂发现其能显著降低脑脊液中巨噬细胞数量，并显著延长小鼠生存期。

图1. 边界巨噬细胞迁移及调控软脑膜转移瘤免疫微环境的机制

图2. 体内双光子成像长时程观察硬脑膜边界巨噬细胞的迁移路径

进一步的研究中，研究团队利用脑脊液蛋白组学技术，在小鼠的脑脊液中发现了显著上调的分泌型磷酸蛋白1（SPP1）。通过验证，证实SPP1能够增强硬脑膜中BAMs表达基质金属蛋白酶MMP14的能力，从而促进巨噬细胞从脑膜向脑脊液的迁移。为了深入探究脑脊液中BAMs的功能特性，研究团队采用了转录组测序、细胞互作分析、体外T细胞增殖抑制实验以及T细胞功能检测实验等多种手段。这些研究揭示了软脑膜转移相关的BAM能够显著抑制CD8+T细胞的肿瘤杀伤功能。重要的是，研究团队发现通过遗传学方法或小分子药物靶向SPP1-MMP14信号轴，可以有效减少荷瘤小鼠脑脊液中的巨噬细胞数量，并显著提升脑脊液中CD8+T细胞的肿瘤杀伤能力，从而延长荷瘤小鼠的总生存期。这些发现为理解软脑膜转移的机制以及开发针对性的治疗策略提供了重要的科学依据。

复旦大学脑科学转化研究院/附属华山医院迟喻丹研究员和浙江清华长三角研究院生物技术与医药研究所高等模式动物研究中心/浙江全省多维组学与分子酶学重点实验室张强强研究员为该论文的通讯作者。复旦大学脑科学转化研究院赵加旭博士和复旦大学附属华山医院临床八年制博士生曾睿为该论文的第一作者，复旦大学基础医学研究院卢颖研究员以及迟喻丹课题组已毕业硕士李晓辉为该论文做出了重要贡献。该研究得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、上海市科技创新行动计划等基金的支持和资助。